浙江
2026年9月10日，复旦大学蒋晨/孙涛团队完成了题为《ROS-autocatalytic nanoplatorm interfering astrocyte-cancer crosstalk and enhancing glioblastoma therapy》的研究。他们构建了DHA修饰、ROS响应、二茂铁整合的聚合物纳米平台GS@DFP，共载S-Gboxin和Galunisertib，用于干预GBM线粒体功能与星形胶质细胞向肿瘤细胞的线粒体转移。胶质母细胞瘤具有高代谢需求和复杂微环境串扰，常规手术、放疗和替莫唑胺化疗后中位生存仍不足15个月。
TCGA分析显示，TGF-β/SMAD/TSP-1通路基因在GBM中高表达，TSP-1过表达与患者死亡风险升高相关，小鼠模型和临床样本中TSP-1水平也高于邻近正常组织。GL261细胞与小鼠星形胶质细胞共培养后，场发射扫描电镜观察到长约50至80微米的管状结构连接两种细胞，Mito-Tracker Red标记的星形胶质细胞线粒体进入ZS-green GL261细胞。Galunisertib处理降低GL261和G422细胞中pSMAD2/3与TSP-1表达，减少肿瘤微管形成，共培养体系中线粒体转移双阳性信号下降34%，G2/M期细胞增加比例下降72%，Transwell分隔几乎完全阻断转移。
研究团队以PEG-聚赖氨酸为骨架，分别修饰苯硼酸酯和二茂铁，再通过点击反应连接DHA，得到DFP聚合物，并用纳米沉淀法装载S-Gboxin和Galunisertib。GS@DFP水合粒径约50纳米，zeta电位约+4.12 mV，S-Gboxin包封率4.68%，Galunisertib载药量7.27%。苯硼酸酯在高ROS下氧化水解，H2O2存在时HBA生成和双药释放明显加快，TEM与DLS显示形貌和粒径变化，FRET分析证实两种聚合物空间距离改变。GL261细胞中，GS@DFP比未处理或单药组产生更高ROS，DCFH-DA和DHE探针信号增强。DHA修饰纳米粒通过巨胞饮被主动内吞，并实现溶酶体逃逸，在bEnd.3 Transwell BBB模型中DID@DFP穿透效率高于DID@FP，静脉注射后DID@DFP在脑肿瘤中显示更强蓄积。
S-Gboxin结合ATP合酶并破坏肿瘤线粒体，JC-1显示膜电位由红色聚集体向绿色单体转变，Mito-Tracker Red出现染料泄漏，ATP水平下降，bio-TEM可见线粒体嵴破坏，Caspase-3部分转化为cleaved Caspase-3。GS@DFP在患者来源GBM类器官中诱导坏死并减少类器官形成，Mito-Tracker Green和Ki67染色显示线粒体破坏和增殖抑制最强。体内ZS-green GL261模型中，Gal@DFP和GS@DFP降低SR101与肿瘤细胞共定位及Nestin表达，GS@DFP处理组肿瘤线粒体含量最低，Ki67信号最低，TUNEL凋亡信号增强。GL261-Luci原位模型中，GS@DFP比TMZ和游离双药更明显抑制生物发光，约30%至40%小鼠生存超过50天，血清ALT、AST、BUN、CREA和H&E未见明显毒性。免疫方面，GS@DFP降低TGF-β、pSMAD2/3和TSP-1，升高IFN-γ，增加成熟DC、CD8+ T和NK细胞，减少M2巨噬细胞、Treg和MDSC。
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