浙江
结核性胸腔积液是肺外结核常见表现，临床诊断依赖侵入性检查且敏感度有限，局部CD8+ T细胞耗竭又削弱抗结核免疫。2026年9月25日，华中科技大学同济医学院附属同济医院周琼团队，联合武汉市肺科医院黄海团队和武汉市结核病防治所杨澄清团队，完成题为《SIRPγ Promotes CD8+ T cell exhaustion via metabolic-epigenetic reprogramming in tuberculous pleural effusion》的研究。他们用高通量细胞因子阵列、单细胞测序、流式细胞术、代谢流和表观遗传分析，发现SIRPγ在结核性胸腔积液中升高，并通过CD47-PI3K/AKT/mTOR-PHGDH-丝氨酸-SAM-H3K4me3-NFATC2轴促进CD8+ T细胞耗竭。
研究团队先比较结核性胸腔积液和恶性胸腔积液胸水蛋白，初筛1000种蛋白，发现102个差异蛋白，验证32个，确认17个差异，SIRPγ即CD172g在结核性胸腔积液中显著升高。训练队列中SIRPγ诊断结核性胸腔积液的AUC为0.9037，阈值1324 pg/mL，敏感性84.09%，特异性90.00%；ADA的AUC为0.9361；SIRPγ与ADA乘积的AUC为0.9585，敏感性93.18%，特异性92.50%。验证队列加入肺炎旁胸腔积液和杂项后，SIRPγ的AUC为0.9481，联合指标AUC达0.9732，组织免疫组化显示结核病变和抗酸染色阳性标本中SIRPγ表达更高。
单细胞和流式分析显示SIRPG主要表达在T细胞，结核性胸腔积液中SIRPγ+ CD8+ T细胞比例升高，并且这些细胞高表达CTLA-4、TIM-3、PD-1、TIGIT和TOX、NFATC1、NFATC2、BATF。与SIRPγ阴性CD8+ T细胞相比，SIRPγ阳性细胞产生IFN-γ、TNF、Granzyme B和IL-2减少，增殖能力下降；轨迹分析显示SIRPG随T细胞向终末耗竭状态分化而升高。用抗体LSB2.20阻断SIRPγ后，抑制受体表达降低，效应细胞因子和增殖能力恢复，naive和memory样亚群比例没有明显改变。
SIRPγ与CD47结合后激活PI3K/AKT/mTOR通路，上调丝氨酸合成限速酶PHGDH，SIRPγ+ CD8+ T细胞中p-PI3K、p-AKT、p-mTOR和PHGDH蛋白水平更高。重组CD47增加这些信号，SIRPγ阻断可逆转，PI3K抑制剂LY294002降低PHGDH。丝氨酸代谢增强后，SAM水平升高，H3K4me3在NFATC2位点增加，ATAC-seq和CUT&Tag显示染色质可及性和H3K4me3富集，NFATC2结合PD-1、HAVCR2、TIGIT、CTLA4、TOX和IRF4启动子，荧光素酶报告验证其转录调控。丝氨酸/甘氨酸饥饿或PHGDH抑制减轻耗竭，SAM补充可逆转SIRPγ阻断效果，CsA抑制NFAT则消除SAM诱导的抑制受体上调和细胞因子下降。
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