我们的大脑，是一幅“基因马赛克”？哈佛医学院等机构最新解读：体细胞突变，或是神经退行的第一簇火苗

我们的身体里，真的只有“一套基因说明书”吗？

或许你经常听到这么一句：人的全身细胞都来自同一个受精卵。随着受精卵不断分裂、发育和分化，最终形成神经元、肌肉细胞、肝细胞……它们通常被认为共享同一套基因组。

这话大致没错，但只适合作为一个“默认前提”。

图注：一个人的由来

事实上，从受精卵形成之后，一些组建你的细胞，内部的基因组就已经开始“各自变异”了（体细胞变异）。要是现在把放大镜探入你的大脑，那约860亿个神经元，可能不少都带着一份内容略有不同的说明书。

科学上把同一个人的不同体细胞发生变异后，携带不同基因组而共存的现象，叫做体细胞嵌合

最近，一篇由哈佛医学院和波士顿儿童医院等机构发表在《Nature Reviews Neurology》上的论文就讨论了大脑内的体细胞嵌合现象，或许能为我们理解老年痴呆等神经退行性疾病带来一些新思考[1]。

先来搞清楚一个概念：什么是体细胞变异

简单来说，它是指受精卵形成之后，随着细胞不断分裂、发育和分化，一些体细胞在复制或修复DNA的过程中产生了新的遗传变异。

因为只是个别细胞出错，体细胞变异通常只会存在于发生变异的细胞及其后代中，在个体层面表现出局部特征，一般不会传给下一代。

图注：生殖细胞突变和体细胞突变

那么问题来了：大脑里的“基因马赛克”，究竟是怎么一点点形成的？

No.1

大脑发育期：突变发生得越早，可能“波及”得越广

发育期的大脑就像一棵不断分叉的树。

如果体细胞变异发生在某个早期多能的脑细胞（如神经上皮细胞）身上，那么从它这支分出去的一大批后代，都可能带着这个变异，在多个脑区、甚至多种脑细胞中形成一片较大的“共享变异”细胞群。

但如果变异发生的较晚，且集中在分化方向相对受限的脑细胞（如少突胶质细胞祖细胞）上，那么它能够影响的细胞数量和范围通常就会小得多，最终形成一个更加局部的细胞群。

图注：中枢神经系统细胞发育谱系示意图（PS：这里小胶质细胞的归属基于形态学的经典分类观点，现已有新观点）

这可能解释一些脑发育jb天差地别的表现：

如果体细胞变异落在更上游、能广泛供给一个大脑半球的脑祖细胞，就容易出现半侧巨脑畸形；若只落在一个局部的前体细胞群中，则可能表现为局灶性皮质发育不良中那一小块皮质病灶。

No.2

衰老期：神经元不分裂，体细胞突变却在积攒

目前大多数观点认为，神经元在我们出生后基本就不分裂了，那它的体细胞变异应该很少？

并不是。以皮质神经元为例，它每年新增约16–18个单碱基突变，约3个插入或缺失突变。照此粗略估算，到80岁一个老年皮质神经元就可累积上千个体细胞突变。

图注：神经元和少突胶质细胞中的体细胞单核苷酸变异随年龄线性增加。插入缺失也积累，但数量较少

事实上，神经元的突变代表了大脑体细胞嵌合现象的另一种来源：衰老的驱动。

神经元在漫长的一生中不断经历着DNA损伤（如氧化应激损伤等）与修复工作不完善的过程，由此产生的体细胞突变不断累积，最终可能悄悄削弱神经元的韧性，增加对神经退行性变的易感性。

对于“没有后代”的神经元而言，这种随衰老发生的体细胞变异通常只属于它自己，我们也称为神经元的"私有"变异。

发育早期的变异画出了大脑马赛克的“大色块”，而此后一生的突变累积还会不断添上时间的痕迹。就这样，携带不同突变组合的脑细胞毗邻而居，共同构成了大脑的“基因马赛克”景观。

这种“基因马赛克”景观，或许能为理解常见脑部jb的发生提供线索：

阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆等，早期往往呈现出明显的脑区选择性，部分患者还可能表现出左右脑受累不对称。

比如帕金森病，常从一侧手抖开始；额颞叶痴呆，早期表现出明显的脑结构和功能不对称。之后，它们的病理可能沿着解剖连接，慢慢蔓延到其他脑区。

图注：与年龄相关的额颞叶痴呆和阿尔茨海默症发病率

关于这类jb是怎么在我们的大脑内“星火燎原”的，朊病毒样传播是当前一个研究领域。

简单来说，就是大脑中率先出现的异常折叠蛋白会像“种子”一样，诱导周围的正常蛋白也发生错误折叠，并沿着交织的神经网络向外逐步扩展，最终殃及至更广阔的脑区。

但那个最初的“坏种子”是从哪冒出来的呢？

体细胞突变，恰好可能为这个问题提供一种解释。由一小群脑细胞携带的体细胞变异，具备契合病程的几大特征：

• 空间局限：存在于少量的脑细胞中，天然具备“局灶性”；

• 特异分布：局限于特定的脑区或细胞类型，可能有助于解释为什么偏偏是大脑那个位置起病；

• 时间潜伏：有些体细胞突变，早在发育早期就存在，它们是否可能在数十年后参与神经退行性jb的发生？值得进一步研究。

因此研究指出：体细胞突变可能在脑部的某个局部点燃了病理的火苗，随后，这种病理沿着神经通路向外蔓延，驱动了渐进性的神经退行性变。

图注：神经变性的局灶性起始和传播

这些年，也确实找到了一些支持线索：

例如，在阿尔茨海默病、C9ORF72基因突变相关的渐冻症与额颞叶痴呆患者的皮质神经元中，都发现体细胞变异明显增多，而且与氧化损伤相关。其中一种特定的小缺失突变，在病变神经元中累及高达约76%，而对照组只有约2%。

这能代表：大脑中体细胞突变变多，然后引发了神经退行吗？还不能。

因果方向也可能完全反着来，比如脑组织先开始退行，炎症、氧化应激、蛋白聚集形成恶劣的微环境，损伤了DNA。也就是说，我们看到的大脑内的体细胞突变，也可能是“灾后痕迹”，而非“起火原因”。

突变到底是因、是果、还是突变和神经退行性病理可能互为因果，形成前馈循环，厘清这一链条，正是当前前沿探索的核心所在。

当前，从只存在于单个神经元中的“私有”变异，到比例低至千分之一甚至更低的体细胞变异，新一代高灵敏度测序技术正在让这些隐藏在大脑中的微小遗传差异逐渐浮出水面。

但通常越灵敏的方法越贵、能看的范围越小，还没有一个方法是全能的。而且这些技术落到临床方面，也面临着一些难关：

首先是获取脑组织太难了。除了脑部手术或捐献的大脑，我们不可能为了做检测去“开颅取样”。一种更温和的“液体活检”思路正在被考虑：脑细胞sw时，会把自身的DNA碎片释放到体液（如脑脊液、血液）中。

抽脑脊液（腰穿）虽然听起来有点可怕，但比起开颅，已经温和太多。但真要用上，还得区分检测到的体细胞变异“衰老的正常累积”和“致病的信号”。

图注：脑内体细胞镶嵌现象的检测

其次，高昂的设备成本和技术门槛，依然让这种体细胞突变检测大多停留在科研实验室里，离普及到常规医院还有相当长的一段路要走。

值得注意的是，体细胞突变本身就是正常衰老的一部分。并不是所有突变都会造成明显后果：有些突变可能长期“相安无事”，而对细胞生存影响较大的有害变异，则可能受到选择而被限制或淘汰。

派派认为，真正值得我们关注的，是那些没有马上杀死细胞，却让其代谢、DNA修复、蛋白稳态、线粒体功能等变差的突变

所以普通人更现实的目标可能是：尽量让大脑处在一个不容易把微小基因损伤放大成恶性后果的环境里，从而延缓它的老去

具体能做的，包括规律运动、睡眠、不吸烟、控制血压血糖血脂、避免不必要的毒物/辐射暴露以及保持认知和社会活动[2]。这些更针对上游的一些环节，比如大脑的氧化压力、代谢压力、炎症、血管因素和整体神经元储备等。

图注：如果把这些可改变的风险因素都控制好，近一半的痴呆可能被预防或延迟[3]

总之，我们无法阻止突变，但至少可以决定，让它发生在什么样的土壤里。

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参考文献