Sci Adv丨产生RNA并非转录的唯一功能：转录过程本身作为调控信号维持代谢稳态

在哺乳动物基因组中，相当一部分基因以“头对头”的方式排列，从同一个启动子区域向相反方向转录，形成双向基因对（bidirectional gene pairs）。这些基因对一般包含一个长链非编码RNA（lncRNA）和一个蛋白编码基因， 或者两个蛋白编码基因。这类基因对往往表现出高度协调的表达模式，但其背后的调控机制仍未完全阐明：两个基因只是被共同的转录因子同步调控，还是一个基因的转录也能够直接影响另一个基因？这一问题对于理解lncRNA尤其重要。传统研究通常关注成熟lncRNA分子的功能，但越来越多证据表明，lncRNA基因的作用并不一定来自最终产生的RNA分子，也可能来自DNA调控元件或转录过程本身。

近日，Harvard Medical School/Joslin Diabetes Center C. Ronald Kahn团队在 Science Advances 发表题为 RNA-independent cis-autoregulatory circuits within bidirectional gene pairs control metabolism 的研究论文。该研究从肝脏代谢调控出发，揭示了双向基因对内部存在一种普遍的顺式自调控回路（cis-autoregulatory circuit），即一组基因对中的两个相邻近的基因能相互调控彼此的表达。这种调控并不依赖于RNA产物，而是依赖于转录过程本身。该研究进一步证明该机制对于维持机体代谢稳态具有重要作用。

双向基因对在代谢转换过程中表现出广泛的协同调控

肝脏能够快速响应禁食、进食以及胰岛素，胰高血糖素等代谢信号，是研究动态转录调控的重要模型。本研究首先从全基因组水平分析肝脏中的双向基因对，发现无论是lncRNA/蛋白编码基因，还是蛋白编码基因/蛋白编码基因组合，大量双向基因对在代谢状态转换过程中均表现出显著的协同表达变化。进一步结合三维基因组分析发现，这种协同调控不仅与两个基因相邻的线性基因组位置有关，还与染色质空间构象密切相关。不同代谢状态下的染色质构象变化能够影响这些基因及其远端调控元件之间的相互作用。因此，双向基因结构可能并非简单的基因组排列形式，而是一个能够整合代谢信号和染色质空间信息的功能性调控单元。

相邻基因相互调控的关键不是RNA分子，而是“转录过程“本身

为了进一步揭示这一现象背后的机制，研究人员聚焦于高度保守的 Gm15663/Tmtc2 双向基因对。其中，Gm15663为lncRNA，而Tmtc2为蛋白编码基因，两者共享同一启动子区域，并对代谢状态表现出高度协调的响应。一个关键问题是：Gm15663和Tmtc2只是被相同的上游机制同步控制，还是两者的转录活动本身也存在直接联系？后续实验给出了一个出人意料的答案--两个方向的转录不仅彼此相关，而且能够直接相互调控。

研究人员首先考察了Gm15663对Tmtc2的调控作用。当Gm15663的转录被阻断后，邻近的Tmtc2表达显著下降，提示Gm15663对Tmtc2具有顺式激活作用。但更重要的是，通过区分RNA产物和转录过程的系列实验，研究人员发现，这种作用并不依赖成熟的 Gm15663 RNA本身，而依赖Gm15663位点持续发生的转录活动。机制研究进一步表明，Gm15663的转录能够在Tmtc2的近端增强子（promoter-proximal enhancer）区域建立并维持活跃的染色质环境，从而促进Tmtc2转录。这一结果提示，对于某些lncRNA基因而言，真正具有调控功能的并不是成熟的RNA产物，而是RNA聚合酶进行转录这一事件本身。有趣的是，这种调控并非单向。研究进一步发现，当Tmtc2的转录被直接抑制时，Gm15663的转录被显著上调，表明Tmtc2转录能够顺式抑制Gm15663转录。与Gm15663调控Tmtc2类似，Tmtc2调控Gm15663也不依赖于Tmtc2的RNA产物，而是依赖于Tmtc2转录过程本身。

因此，在同一个双向基因对内部形成了一个方向相反的调控回路：

Gm15663转录→激活Tmtc2转录

Tmtc2转录→抑制Gm15663转录

而且，这两个方向的调控都具有一个共同特点：依赖转录过程，却不依赖最终的RNA产物。研究人员进一步发现，类似的近端增强子特征广泛存在于其他双向基因对中，并在多个lncRNA/蛋白编码基因，和蛋白编码基因/蛋白编码基因组合中验证了类似的顺式调控关系。因此，Gm15663/Tmtc2并非一个孤立的特殊案例，而可能代表一种更普遍的双向基因局部调控原则：一个基因的转录活动本身，可以成为调控邻近基因转录的输入信号。

打破局部转录回路即可扰乱整体代谢稳态

那么，这种发生在局部染色质区域内的调控机制是否具有生理意义？研究人员进一步在小鼠肝脏中阻断Gm15663转录。结果显示，Gm15663/Tmtc2之间正常的协调调控被破坏，Tmtc2表达明显下降。更重要的是，这一局部转录变化最终导致显著的体内代谢表型，包括肝脏脂质积累和肝脂肪变性。由此，研究建立了一条从局部基因组调控到整体代谢表型的完整链条：一个基因转录过程能增加局部染色质与增强子活性，进而影响邻近基因表达，从而形成代谢基因调控网络来维持肝脏动态代谢稳态。这表明，发生在一个双向基因对内部的顺式调控事件，可以进一步影响整个器官乃至机体的代谢稳态。

综上，该研究揭示了一种普遍存在于双向基因对内部的双基因相互调控机制。更广泛而言，该研究提示我们重新理解转录在基因调控中的角色：转录并不仅仅是生理调控的输出，其过程本身也可以作为信号增强或抑制相邻基因的表达。同时，该过程不依赖于RNA产物，仅仅依赖于转录过程本身。这一工作也为理解基因功能提供了重要启示：基因的功能并不等同于RNA分子的功能。对一个基因进行功能研究时，需要区分DNA序列本身、转录过程以及最终RNA产物各自的贡献。在生理学上，这种顺式自调控的回路，将转录、局部染色质环境、三维基因组构象和机体代谢稳态联系起来，也为理解代谢疾病中基因调控网络的异常提供了新的视角。

哈佛大学PhD学生刘翔宇为本研究第一作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aei6204

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