Cancer Immuno Res | 夏铮团队揭示肿瘤细胞 MHC-II 与胰腺癌免疫治疗敏感性的关联

胰腺导管腺癌（PDAC）具有高度免疫抑制的肿瘤微环境，对免疫检查点抑制治疗普遍不敏感。尽管 MHC-II 通常由树突状细胞、B 细胞和巨噬细胞等专业抗原呈递细胞表达，部分肿瘤细胞同样能够表达 MHC-II。然而，肿瘤细胞 MHC-II 在胰腺癌中的调控机制及其与免疫治疗应答的关系仍不清楚。

近日，Oregon Health &Science University和The University of Texas at Austin等机构的研究人员在Cancer Immunology Research在线发表题为 IFNγ-dependent tumor-cell MHC-II is restrained by MAPK signaling and associated with immunotherapy responsiveness in pancreatic ductal adenocarcinoma 的研究论文。该研究发现，肿瘤细胞MHC-II是一种由IFN-γ驱动、受MAPK信号限制的可诱导程序，并可能成为胰腺癌免疫状态及联合治疗敏感性的候选生物标志物。

研究人员首先对一名接受 MEK 抑制剂 cobimetinib 治疗的转移性 PDAC 患者进行治疗前后配对单细胞 RNA 测序。治疗 10 天后，恶性细胞中多种 MHC-II 抗原加工与呈递相关基因表达增加。随后，研究团队结合癌细胞系数据、Visium 和 Xenium 空间转录组以及多重免疫组织化学，在转录和蛋白水平证实 PDAC 恶性细胞能够表达 MHC-II，且不同肿瘤细胞之间存在显著异质性。

进一步分析包含 22 个数据集、超过 100 万个细胞的胰腺单细胞图谱发现，恶性细胞 MHC-II 通路活性与 CD4⁺ T 细胞、CD8⁺ T 细胞及 NK 细胞浸润呈正相关。空间分析显示，MHC-II 高表达肿瘤细胞周围富集更多 T 细胞、B 细胞和浆细胞，并更接近抗原呈递型和炎症型成纤维细胞。相比之下，MHC-II 低表达区域更多地与基质型及肿瘤样成纤维细胞相邻。这表明肿瘤细胞 MHC-II 可以反映局部免疫活跃的肿瘤生态位。

在 KPC 小鼠胰腺癌模型中，MHC-II 高表达肿瘤在基线状态下具有更多 T 细胞浸润。体外实验进一步发现，cobimetinib 单药不能普遍诱导 MHC-II，而 cobimetinib 与 IFN-γ 联合处理可显著提高肿瘤细胞 MHC-II，且这一作用在 MHC-II 低表达细胞中最为明显。

研究团队随后将 cobimetinib 与抗 PD-1、抗 CTLA-4 双重免疫检查点阻断联合使用。该方案显著抑制小鼠肿瘤生长，其中原本高度耐药的 MHC-II 低表达肿瘤获益最为突出。敲除肿瘤细胞 IFN-γ 受体后，MHC-II 无法被诱导，联合治疗的抑瘤作用也随之消失，说明肿瘤细胞内在 IFN-γ 信号是治疗应答的必要条件。

综上，该研究揭示了 MAPK–IFN-γ–MHC-II 调控轴：MAPK 信号限制肿瘤细胞对 IFN-γ 的应答，MEK 抑制则解除这一限制，并在免疫检查点阻断增强 IFN-γ 信号的条件下重新激活 MHC-II 程序。研究提示，肿瘤细胞 MHC-II 既可标记胰腺癌的基线免疫状态，其可诱导性也可能反映联合免疫治疗的潜在机会。

这项工作从临床样本分析出发提出关键发现，通过大规模、多模态的公开数据挖掘进行进一步验证和拓展，并最终利用小鼠模型开展实验验证，形成了从临床观察、计算分析到机制验证的完整研究闭环，充分体现了多学科协作的优势。

该工作由 Zheng Xia（夏铮）与 Katelyn T. Byrne 共同担任通讯作者，夏铮实验室博士生 Canping Chen（陈灿坪）为论文第一作者。OHSU 的 Mu-Shui Dai（戴木水）、Gordon Mills、Lisa Coussens 和 Rosalie Sears 教授等共同参与了本研究。

原文链接：https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-25-1612

夏铮实验室现位于德克萨斯大学奥斯汀分校（The University of Texas at Austin），致力于开发以临床表型为核心的人工智能与生物医学数据分析方法，并已开发 Scissor（Nature Biotechnology, 2022）、PENCIL（Nature Machine Intelligence, 2023）、OmicsTweezer（Cell Genomics, 2025）和 scSurvival（Cancer Discovery, 2026）等一系列计算方法。实验室欢迎对 AI for Medicine、单细胞与空间组学以及计算肿瘤学感兴趣的学生加入。

制版人：十一

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