Trends Open｜慢更新与快重置如何共同塑造成人海马可塑性？

连续的生活经历如何被大脑保存为彼此可区分的记忆？海马齿状回（dentate gyrus，DG）能够将相似输入转化为重叠程度更低的神经表征，这种模式分离（pattern separation）有助于减少记忆之间的干扰。长期以来，海马可塑性的解释主要围绕突触强度、抑制平衡和信息传递展开。成人海马神经发生（adult hippocampal neurogenesis，AHN）则引入了另一个维度：新生细胞的逐渐成熟，能否为记忆回路持续提供可塑性？近年来，人类海马的单核RNA测序、空间转录组与多组学研究，识别出稀有的祖细胞样和未成熟颗粒神经元样状态【1–3】。这些发现使研究者能够更精细地追问细胞身份，但距离证明其参与人类记忆仍有关键一步。

与此同时，蓝斑—去甲肾上腺素（locus coeruleus–norepinephrine，LC–NE）系统能够快速调节唤醒与信息加工状态。情境或目标转换时，海马需要决定延续当前表征，还是形成新的记忆片段；人类研究已将这一事件边界上的LC参与，与相邻记忆及海马表征的分离联系起来【4】。缓慢成熟的细胞基础与快速变化的回路状态，由此指向一个共同问题：两者能否协同影响相似经历的区分？

近日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院许树茂团队在Trends Open 期刊发表题为 Slow renewal and fast reset shape adult hippocampal plasticity across two timescales 的文章，朱龚意为第一作者。文章提出成人海马可塑性的双时间尺度框架，将AHN相关的缓慢成熟与LC–NE介导的快速状态调节联系起来，并提出成熟窗口、生存与成熟调节、细胞群门控三个可检验假说。作者以证据层级为线索，讨论如何从候选细胞的分子特征走向记忆回路的功能验证。

这一框架首先回应了成人神经发生研究中的一个解释难点：检测到未成熟神经元的分子特征，究竟能说明什么？单一标记通常无法给出完整答案。例如，双皮质素（doublecortin，DCX）表达支持未成熟神经元表型，却不能证明细胞近期出生；Ki-67反映增殖状态，也不限定细胞最终进入神经元谱系。单核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing，snRNA-seq）及空间方法，可以结合多基因程序、细胞类型区分和解剖位置，增强候选状态的可信度【1–3】。但RNA速度和拟时序仍属于发育方向的推断，无法显示细胞已形成有效突触或在记忆任务中被招募。供体年龄、疾病、用药和组织处理等因素，也会影响这些稀有状态的检出与解释。

因此，作者把问题分为相互衔接的三个层次：候选细胞是否具有协调的分子身份，是否位于合理的DG微环境并符合谱系线索，以及是否真正进入记忆回路。前两层主要由人类分子和空间研究支撑，第三层的有力功能证据目前更多来自动物模型【5,6】。这一划分使后续讨论有了明确落点：细胞状态图谱可以提出候选基础，功能性神经发生则需要进一步检验输入、输出、CA3投射及行为相关招募。

在慢时间尺度上，AHN涉及祖细胞活化、增殖、未成熟颗粒神经元生长、树突伸展及突触整合。其意义取决于细胞能否逐步获得参与DG/CA3回路的能力。在快时间尺度上，LC–NE可以改变神经增益、可塑性阈值和表征更新。作者据此提出，两类过程可能汇合于DG/CA3的记忆辨别功能：慢过程改变回路可用的细胞基础，快过程调节当下的信息加工状态（图1）。

图1 成人齿状回可塑性的双时间尺度框架。慢过程涉及AHN相关细胞成熟，快过程涉及LC–NE对DG/CA3状态的调节；二者的细胞靶点及机制联系仍待检验。LC放电反应可发生于亚秒至秒尺度，下游状态调节可延续至秒至分钟

理解“快速重置”，需要区分相位性与持续性LC活动。前者是与新奇、显著刺激或任务转换相关的短暂反应，后者对应较为持续的基础唤醒；持续过强的唤醒可能降低编码精度，而事件对齐的短暂信号可能促进表征更新。这里的事件边界（event boundary）是情境、目标或显著性发生转换的时刻。人类研究支持LC相关信号与边界处的海马表征分离相伴发生【4】，动物研究则通过投射特异性操控支持LC至DG通路参与情境加工【7】。然而，这些证据并未显示新生神经元就是快速重置的主要靶点，成熟颗粒细胞、中间神经元、胶质细胞和血管等也可能参与其中。

为了把两种时间尺度的联系转化为可实验检验的问题，作者首先提出成熟窗口假说。动物模型中的未成熟颗粒细胞，在特定阶段具有较高兴奋性和可塑性【5,6】。据此可以预测，在与事件边界对齐的相位性LC–NE信号下，这些细胞可能比成熟颗粒细胞更强地被招募。关键实验应同时识别细胞出生时间及成熟阶段、监测或操控LC信号，并记录记忆任务中的细胞活动。只有直接比较不同成熟阶段，才能判断是否存在特定的调质敏感窗口。

第二个假说关注生存与成熟。已有动物研究显示，去甲肾上腺素及其受体信号能够调节海马前体细胞活性【8】。作者进一步预测，这类信号可能通过改变新生细胞存活、树突发育、突触稳定或后续回路招募，形成更长时间的影响。这要求结合受体特异性操控、细胞出生时间标记、形态学与电生理测量，分辨效应发生在增殖、存活还是成熟阶段；作用方向也可能随微环境、发育阶段和应激状态而变化。

第三个假说是细胞群门控。LC–NE可能主要作用于成熟DG/CA3细胞群，而未成熟神经元通过影响活动稀疏性、增益或稳定性，改变回路对调质信号的响应。在这种情况下，新生细胞不必直接接收每一次重置信号，仍可能影响最终的记忆辨别。要区分这一间接作用与成熟窗口中的优先招募，需要联合操控AHN相关细胞与LC–NE，并观察群体表征及行为的变化。三个假说由此把“慢更新与快重置是否有关”的宽泛问题，细化为细胞靶点、作用阶段和回路机制的不同预测。

这些预测还必须放回细胞所处的局部环境。神经发生微环境（neurogenic niche）包括胶质、血管、细胞外基质及局部兴奋与抑制条件；它们决定候选细胞能否继续成熟、存活并稳定接入回路。衰老或慢性应激可能同时改变这一环境和LC活动模式，使可塑性细胞基础与事件相关调节信号均受到影响。因而，针对认知韧性的研究，应同时观察细胞成熟、回路表征和记忆表现，才能判断干预是否产生功能获益。单纯增加前体细胞数量，尚不足以回答这一问题。

如何在人类中检验这一框架？作者建议整合互补证据：组织多组学和原位检测用于定位候选AHN相关状态；神经黑色素敏感磁共振成像反映LC结构完整性，不能直接测量其活动；瞳孔测量追踪事件相关唤醒，却不具有LC特异性；高分辨率功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）分析DG/CA3的表征结构。将瞳孔与fMRI对齐到事件边界，可以检验唤醒变化与记忆表征分离的关联，但不能识别人类新生神经元，也无法单独建立细胞层面的因果机制。动物谱系追踪与回路操控、人类组织分析和纵向认知研究需要相互补充。

综上所述，这篇观点文章用双时间尺度框架连接了细胞成熟、神经调质状态与记忆回路，提出了从分子检测走向功能检验的研究路径。其核心启发在于，将“成人海马是否存在神经发生”进一步转化为“哪些候选细胞能够进入回路，以及它们何时影响记忆”的问题。人类功能整合和两种时间尺度之间的因果联系仍待验证。未来研究若能在同一任务中同步考察细胞成熟、LC–NE动态及DG/CA3活动，将有助于判断这一框架的适用条件，并为衰老和应激相关记忆变化提供更具体的解释。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.treopn.2026.09.005

制版人：十一

参考文献

1. Zhou Y, et al. (2022). Molecular landscapes of human hippocampal immature neurons across lifespan. Nature, 607, 527–533. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04912-w

2. Dumitru I, et al. (2025). Identification of proliferating neural progenitors in the adult human hippocampus. Science, 389, 58–63. https://doi.org/10.1126/science.adu9575

3. Disouky A, et al. (2026). Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer’s disease. Nature, 652, 1264–1273. https://doi.org/10.1038/s41586-026-10169-4

4. Clewett D, et al. (2025). Locus coeruleus activation “resets” hippocampal event representations and separates adjacent memories. Neuron, 113, 2521–2535.e8. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.05.013

5. Kempermann G, et al. (2015). Neurogenesis in the adult hippocampus. Cold Spring Harb Perspect Biol, 7, a018812. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a018812

6. Danielson NB, et al. (2016). Distinct contribution of adult-born hippocampal granule cells to context encoding. Neuron, 90, 101–112. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2016.02.019

7. Seo DO, et al. (2021). A locus coeruleus to dentate gyrus noradrenergic circuit modulates aversive contextual processing. Neuron, 109, 2116–2130.e6. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.05.006

8. Jhaveri DJ, et al. (2010). Norepinephrine directly activates adult hippocampal precursors via β3-adrenergic receptors. J Neurosci, 30, 2795–2806. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3780-09.2010

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