Cell Metab | PD-L2：衰老细胞的免疫检查点

撰文丨易

细胞衰老是细胞在应激下发生的不可逆增殖停滞，以p16与p21等周期抑制蛋白上调为标志，并通过NF-κB等通路驱动衰老相关分泌表型（SASP），释放促炎因子、趋化因子与基质金属蛋白酶，造成组织慢性低度炎症与功能障碍。生理状态下，CD8⁺ T细胞、NK细胞与巨噬细胞组成的免疫监视系统可识别并清除衰老细胞；随年龄增长免疫功能衰退，衰老细胞逐渐蓄积，推动胰岛素抵抗、体力衰退等多种年龄相关疾病。药理学清除衰老细胞的药物senolytics在临床前模型中可改善多种年龄相关病变，但衰老细胞如何主动逃避免疫清除仍不完全清楚。免疫检查点配体PD-L1与PD-L2均通过与T细胞上的PD-1结合抑制免疫应答，其中衰老细胞可上调PD-L1逃避清除；然而持续阻断PD-L1/PD-1轴会破坏免疫自稳，引发自身免疫样炎症与胰岛素抵抗，限制了其治疗应用。此前报道化疗诱导衰老的癌细胞通过上调PD-L2逃避免疫清除，提示PD-L2可能是衰老细胞共用的免疫逃逸分子，但阻断PD-L2在衰老背景下的后果尚属空白。

近日，美国西达赛奈医疗中心Selim Chaib与James L. Kirkland在Cell Metabolism发表题为Blocking PD-L2 prevents senescent cell accumulation and age-related dysfunction的研究论文，证明PD-L2是衰老细胞的免疫检查点。衰老细胞经NF-κB上调膜型PD-L2，并经MMP2/MMP9切割释放可溶性PD-L2（sPD-L2）双重逃避免疫清除；遗传清除或抗体阻断PD-L2可降低老年小鼠的衰老细胞负荷，改善胰岛素敏感性与握力，且不引发自身免疫样炎症；血浆sPD-L2随衰老升高并可反映senolytics药物治疗的响应。

首先，研究团队采用三类原代人细胞（人前脂肪细胞、脐静脉内皮细胞与肾小球内皮细胞），分别以电离辐射、多柔比星与连续传代的复制应激诱导衰老，发现PD-L2在各细胞类型与各诱导方式下均一致上调并定位于细胞膜，而PD-L1的表达在不同模型间并不一致。上游通路分析显示，TNF-α激活NF-κB可优先诱导PD-L2而非PD-L1转录；在衰老前（第3天）与完全衰老（第10天）的脐静脉内皮细胞中使用IκK抑制剂BAY 11-7082阻断NF-κB，均使PD-L2及其靶基因CCL5回落，证明NF-κB是衰老相关PD-L2上调的直接驱动者；干扰素γ经JAK-STAT通路则同时诱导PD-L1与PD-L2，提示二者存在部分共享的调控节点。此外，CRISPR敲除PD-L2的细胞在电离辐射或多柔比星诱导下，SA-β-gal活性与p16、p21蛋白的升高幅度均与对照细胞无异，说明PD-L2并不影响细胞进入衰老，而是专门介导衰老细胞的免疫逃逸。

进一步，研究团队发现衰老细胞可主动释放sPD-L2。衰老脐静脉内皮细胞中MMP2与MMP9表达上调，而选择性切割PD-L1的MMP13在衰老细胞中未能检出；与此吻合，衰老细胞培养上清中可检测到sPD-L2却检测不到可溶性PD-L1，PD-L2敲除细胞的上清中亦无sPD-L2。使用广谱MMP抑制剂ilomastat处理后，sPD-L2分泌显著减少、细胞表面PD-L2相应增多，且该效应仅见于衰老细胞，ilomastat也不影响PD-L2转录，证实sPD-L2经MMP切割胞外域释放。在人体层面，脂肪组织免疫组化显示老年人（平均73岁）脂肪组织PD-L2蛋白明显高于年轻人（平均28岁）；公共肝脏单细胞测序数据将PD-L2主要定位于肝窦内皮细胞与库普弗细胞；血浆sPD-L2浓度约为可溶性PD-L1的6.5倍，老年人显著高于年轻人，肥胖人群与特发性肺纤维化患者亦显著升高，而特发性肺纤维化患者接受达沙替尼联合槲皮素（D+Q）senolytics治疗后血浆sPD-L2明显下降，提示sPD-L2可无创反映体内衰老负荷与senolytics治疗响应。

此外，在体功能方面，PD-L2全身敲除小鼠可育且发育正常，至26月龄未出现自发疾病；老年野生型小鼠的肝、肾、骨骼肌与脂肪组织PD-L2随龄上调且存在性别差异，而PD-L1仅在少数组织中升高。26月龄PD-L2敲除小鼠肝脏（雄性）与骨骼肌（雌性）的p16阳性细胞显著减少，TNF-α、Ccl5、Mmp9、Mmp3等SASP因子表达下降，性腺脂肪组织则无明显变化，提示该处可能存在PD-L1以外的其他免疫逃逸分子。与PD-1敲除小鼠约14月龄即出现自身免疫病不同，对心、脑、肾、肝、脾、肺、胰腺、骨骼肌、皮肤与脂肪组织共10种器官的组织病理学评分显示，老年PD-L2敲除小鼠无炎症加重，疾病与肿瘤负荷亦与野生型无异。功能上，24月龄雄性敲除小鼠胰岛素耐受显著改善，22月龄雌性敲除小鼠握力提高，呈性别差异，而葡萄糖耐量与空腹胰岛素、C肽水平在两组间相近；对22月龄雄性小鼠在2周内给予6次抗PD-L2抗体注射并于1个月后复测，胰岛素敏感性同样恢复，抗PD-L1抗体处理则无效。为直接证明免疫清除加速，作者将携带荧光素酶报告基因与PD-L2敲除载体的衰老耳廓成纤维细胞自体皮下移植入23月龄小鼠，经活体生物发光成像追踪，移植后31天衰老的PD-L2敲除细胞已被大部分清除，而衰老野生型细胞与对照细胞同样持续存在；鉴于两组细胞的p16、p21诱导程度一致，清除差异只能归因于PD-L2介导的免疫逃避。

综上所述，本研究鉴定PD-L2为衰老细胞借自肿瘤免疫逃逸策略的免疫检查点，揭示了衰老细胞通过膜型PD-L2接触抑制与MMP依赖的sPD-L2释放双重机制躲避免疫监视；与PD-L1阻断伴随的自身免疫风险不同，在老年小鼠中清除或阻断PD-L2在不破坏免疫自稳的前提下减轻衰老负荷、改善代谢与体能，为抗衰老治疗提供了相对安全的新靶点，同时确立sPD-L2作为衰老负荷与senolytics疗效响应的循环生物标志物。当然，上述结论均来自小鼠模型与小规模人体血浆分析，抗体阻断在人体的安全性与有效性、性别差异的机制及sPD-L2的临床决策价值仍需前瞻性研究验证。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.08.014

制版人： 十一

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