PNAS | SRSF3通过促进肝细胞ERα和FOXA表达调控肝癌性别差异

肝癌具有显著的性别差异，其发病率和死亡率在男性中明显高于女性。已有研究表明，雌激素及雌激素受体α（ERα）在女性抵抗肝细胞癌发生过程中发挥重要作用，FOXA家族转录因子同样参与肝癌的性别差异，并与ERα协同调控相关基因。然而，ERα和FOXA家族基因的表达受到哪些上游基因的调控，以及这一调控如何参与肝癌性别差异的形成，目前仍不完全清楚。

近日，美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所（NCI）Zhi-MingZheng(郑志明)团队在PNAS发表题为SRSF3 plays a key role in liver cancer sex disparity by facilitating hepatocyte expression of ERα andFOXA的研究论文。该研究发现，RNA剪接因子SRSF3在不同组织中发挥不同的肿瘤调控作用，并通过促进肝细胞ERα和FOXA家族基因的表达，在维持肝癌发生的性别差异中发挥关键作用。

SRSF3（又称SRp20）是SR蛋白家族的重要成员。除经典的RNA剪接功能外，SRSF3还参与RNA多聚腺苷酸化、RNA核输出、miRNA生成及蛋白翻译等多个细胞过程。此前研究发现SRSF3在多种人类肿瘤中表达升高，并参与肿瘤细胞增殖及癌症进展。然而，SRSF3在生理表达水平下如何影响不同组织中的肿瘤发生，尤其是其在肝癌发生中的作用机制，仍有待进一步阐明。

为探究SRSF3在肿瘤发生中的作用，研究团队分别构建了肝细胞和乳腺组织特异性Srsf3条件性敲除小鼠，并采用DEN诱导肝癌模型和Erbb2驱动乳腺癌模型进行研究。结果发现，SRSF3在两种肿瘤中呈现出截然不同的作用：Srsf3缺失显著促进DEN诱导的肝癌发生，却延缓Erbb2驱动的乳腺肿瘤形成。这一结果表明，SRSF3并非简单地作为促癌或抑癌因子发挥作用，而是具有明显的组织背景依赖性。

进一步的转录组和RNA剪接分析显示，Srsf3缺失在肝癌和乳腺癌中引起了不同的基因表达和RNA剪接改变，部分SRSF3响应基因在两种肿瘤中甚至呈现相反的调控趋势。这些结果进一步提示，SRSF3能够根据不同的组织环境调控不同的分子网络，从而产生不同的肿瘤生物学效应。

更为重要的是，研究人员发现SRSF3与肝癌的性别差异密切相关。 在DEN诱导的肝癌模型中，正常Srsf3表达背景下雄性小鼠比雌性小鼠更易发生肝癌；然而，当肝细胞中的Srsf3被敲除后，这种性别差异显著减弱，雌性Srsf3 KO小鼠的肝癌发生明显增加。这一发现提示，SRSF3可能参与维持雌性肝脏对肿瘤发生的相对抵抗。

为进一步解析其分子机制，研究团队重点考察了与肝癌性别差异密切相关的ERα和FOXA信号通路。研究发现，Srsf3缺失显著降低肝细胞中ERα以及FOXA1、FOXA2和FOXA3的表达，同时伴随其下游肿瘤相关基因表达的改变，包括LIFR和EGFR降低以及MYC升高。这些结果在雌性和雄性小鼠肝脏中均可观察到，提示SRSF3位于ERα/FOXA调控网络的上游，并可能通过这一网络影响肝癌发生及其性别差异。

细胞实验进一步证实了SRSF3与FOXA1之间的调控关系。降低SRSF3表达可导致FOXA1表达下降，而重新表达SRSF3则能够恢复FOXA1表达。与此同时，FOXA1也参与ERα和SRSF3表达的调控，提示SRSF3与FOXA1之间可能形成反馈调控网络。

进一步的机制研究显示，SRSF3与FOXA1启动子区域存在特异性关联。通过ChIC-seq和ChIP-seq分析，研究人员观察到SRSF3在FOXA1启动子区域的富集；进一步的启动子报告实验显示，降低SRSF3表达可显著抑制Foxa1启动子活性。这些结果提示，除了其经典的RNA剪接功能外，SRSF3还可能参与FOXA1的转录调控，并通过FOXA/ERα调控网络影响肝癌的性别差异。

综上，该研究揭示了SRSF3在肿瘤发生中的组织依赖性双重作用：SRSF3在DEN诱导的肝癌中发挥抑癌作用，而在Erbb2驱动的乳腺癌中表现出促癌作用。更重要的是，本研究发现SRSF3通过促进肝细胞ERα和FOXA家族基因表达参与维持肝癌发生的性别差异，并进一步揭示了SRSF3调控FOXA1启动子活性的新机制。该研究拓展了人们对SRSF3功能的认识，并为理解肝癌显著的性别差异提供了新的分子机制。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2536317123

制版人：十一

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