肝细胞癌与胆道恶性肿瘤免疫治疗的现状与未来

肝胆系统恶性肿瘤发病率和死亡率持续上升，全球疾病负担日益沉重，且多数患者确诊时已处于晚期不可切除阶段，总体预后较差。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的治疗方案改变了晚期肝细胞癌（HCC）的治疗格局和患者预后。此外，在化疗基础上加用免疫治疗，已确立为胆道恶性肿瘤（BTC）新的一线治疗标准。目前，以ICI为基础的方案在HCC和BTC中均被视为具有治疗潜力的选择，越来越多的证据支持免疫治疗的生存获益。《Cancer Treat Rev》发表了一项综述，旨在呈现专家见解，以指导HCC和BTC的治疗决策，特别强调目前可用的基于ICI的治疗方案如何改变治疗模式，并有可能逆转这两类致命恶性肿瘤的自然病程。

以ICI为基础的治疗方案：重塑不可切除HCC治疗格局

在晚期HCC中，索拉非尼主导治疗格局超过10年，仑伐替尼作为一线治疗，瑞戈非尼和卡博替尼作为二线治疗。

程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂生存获益的首个证据是在既往接受过治疗的HCC患者（二线及以上）中探索的。进入一线治疗阶段，靶免联合、双免联合均有相应的研究证据。III期IMbrave150研究显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案可使患者死亡风险降低34%[风险比（HR）：0.66]。III期HIMALAYA研究证实，与索拉非尼相比，STRIDE方案可以显著延长晚期HCC患者的总生存期（OS）（P=0.0035）。此外，CheckMate 9DW试验比较了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与仑伐替尼或索拉非尼的疗效，结果显示该联合方案具有临床意义的OS获益及客观缓解率（ORR）获益。

近期的网络荟萃分析（NMAs）为跨治疗方案提供了更多参考，两项近期发表的NMAs未发现不同的联合方案在OS延长方面存在明显差异。总体而言，从临床角度来看，STRIDE等联合方案的生存获益不仅标志着治疗模式的转变，也扩展了应对HCC异质性和克服索拉非尼治疗局限性的手段。重要的是，在临床实践中，医生需考虑患者个体因素，如合并症、伴随用药和风险等综合情况，基于临床特征和相关试验数据做出治疗决策。

以ICI为基础的治疗方案：重塑BTC一线标准治疗格局

在BTC领域，自2009年以来，吉西他滨联合顺铂一直是标准治疗方案。在III期TOPAZ-1试验中，与安慰剂相比，在吉西他滨联合顺铂基础上加用度伐利尤单抗，改善了初治晚期BTC患者的中位OS（HR=0.75），同时无进展生存期（PFS）（P=0.001）和客观缓解率（ORR）也得到了改善，从而为BTC患者开辟了新的治疗路径。KEYNOTE-966研究显示，在吉西他滨联合顺铂基础上加用帕博利珠单抗，可使患者获得比单纯化疗更长的OS，两组在PFS和ORR方面未见显著差异。

以ICI为基础的治疗方案：在肿瘤降期和转化治疗中的潜在作用

以ICI为基础的方案在晚期HCC中展现出生存获益，这促使临床医师探索其在更早期阶段的应用。肝移植术前应用免疫治疗与常规局部区域治疗目标一致，因此，以ICI作为桥接及降期治疗可扩大符合根治性肝移植条件的HCC候选患者的范围。此外，ICI还可通过治疗此前未检出的微转移灶，从而降低疾病复发风险。

以ICI为基础的治疗方案：推动全身治疗向疾病更早期阶段前移

在中期阶段，有一部分初始不可切除的HCC患者，这些患者最初被认为不适合接受局部治疗降期，或局部治疗降期失败。对于不适合经动脉化疗栓塞（TACE）或对TACE耐药的中期HCC患者，可以考虑接受全身治疗，以ICI为基础的方案可能是有效的选择。

以ICI为基础的方案在HCC管理中具有潜力，它们可能通过协同增强局部治疗的效果并促进肿瘤负荷减少，使最初不可切除的肿瘤降期，从而使其可进行手术切除或满足肝移植标准（图1）。相比之下，支持免疫治疗在BTC降期中作用的证据尚处于起步阶段。

图1. 基于ICI的治疗方案和转化方法：提高根治性治疗的可行性和有效性1

（引自Cabibbo G, Rimassa L, Lamarca A, et al. Cancer Treat Rev. 2025 Jun;137:102955.）

HCC中以ICI为基础的方案：从生存获益到改善患者结局

在IMbrave150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组相较于索拉非尼组在延长患者生存期方面具有显著优势。截至目前，研究还观察到试验组相较于索拉非尼具有更高的疾病控制率（DCR）（73.6% vs. 55.3%），并且在患者报告的生活质量（QoL）及功能状态恶化时间（TTD）方面也更长（11.2 个月vs. 3.6 个月，HR：0.63）。值得注意的是，该联合疗法的临床应用可能受到出血事件的影响，临床医师在选择治疗方案时应充分考虑这些风险，并在患者筛选和监测过程中保持谨慎。

在HIMALAYA研究中，STRIDE方案的中位OS优于索拉非尼（16.4 vs 13.8个月，P=0.0035）。迄今为止，接受STRIDE方案的患者中保持无进展的比例高于接受索拉非尼的患者（12.5% vs 4.9%）。约1/5的HCC患者在STRIDE方案治疗下存活5年（OS率：19.6% vs 9.4%；率比=2.09）。STRIDE方案的安全性可控可管理，类固醇需求相对较低，给药方案方便。

BTC中以ICI为基础的方案：与化疗协同应用延长生存期

TOPAZ-1试验是首个在一线治疗中证实化疗联合度伐利尤单抗可带来OS获益的III期研究。结果显示，度伐利尤单抗组的中位PFS更长（7.2 vs 5.7个月，P=0.001），ORR更高（26.7% vs 18.7%）。值得注意的是，在12个月或更长时间内，观察到的治疗应答在度伐利尤单抗组中比安慰剂组更高（26.1% vs 15.0%）。近期更新的分析显示，度伐利尤单抗联合吉西他滨-顺铂组中，估计24个月时存活的患者是化疗组的2倍多（OS率：23.6% vs 11.5%）。重要的是，度伐利尤单抗联合吉西他滨-顺铂组中的长期幸存者多于化疗组，且生存获益延伸至疾病控制。

近期，KEYNOTE-966研究证实将帕博利珠单抗加入吉西他滨联合顺铂方案可带来OS获益[主要分析中HR=0.83（95% CI 0.72–0.95）；三年随访时HR=0.86（95% CI 0.75–0.98）]，但各治疗组间PFS无显著差异[6.5个月 vs. 5.6个月，HR=0.85,95% CI (0.75–0.97)]。两组的缓解率相近，但试验组的缓解持续时间更长。

专家观点

近年来，新药物和新技术的出现使HCC和BTC本就复杂的治疗格局更趋复杂，因此需要多学科协作。在HCC中，疾病的复杂性、基础肝硬化对多种治疗可行性的影响，以及可用治疗方案的多样性，使得集体共同决策尤为重要。BTC临床管理复杂，因此，肝胆外科医生、介入放射科医生、内镜医生和肿瘤学家之间的密切合作十分重要。正如国际指南所倡导的，HCC和BTC患者均应由多学科团队管理。在缺乏直接比较现有ICI联合方案的头对头随机对照试验的情况下，需要大规模真实世界研究以指导临床实践中的治疗决策。

总之，免疫治疗及基于ICI的联合方案在HCC和BTC的管理中均已成为有价值和改变实践的选择。随着免疫联合治疗方案的快速进展，BTC和HCC这两类难治性肿瘤有望在不久的将来，得到更好的控制与管理。

参考文献：

1. Cabibbo G, Rimassa L, Lamarca A, et al. The present and the future of immunotherapy in hepatocellular carcinoma and biliary tract cancers. Cancer Treat Rev. 2025 Jun;137:102955.

审批编号：CN-194080

有效期：2027-10-09

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撰写：Kiana

审校：Kiana

排版：Julian

执行：Zelda

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