Cell | 线粒体ATP通过磷酸肌酸和BAF染色质重塑促进T细胞效应分化

撰文 | 阿童木

CD8+ T 细胞在受到抗原刺激后，需要迅速增殖，并进一步分化为能够产生IFN-γ、perforin和颗粒酶等效应分子的细胞毒性T细胞【1】。这一过程需要大量能量和生物合成原料。活化早期的T细胞主要依赖有氧糖酵解产生ATP，以支持细胞增殖和T细胞受体 信号；但越来越多研究表明，线粒体氧化磷酸化同样对维持T细胞效应功能十分重要 （详见BioArt报道： ） 。 此外， 线粒体功能受损也是慢性抗原刺激和肿瘤微环境中T细胞逐渐进入耗竭状态的重要特征之一【2】。

然而，一个仍未完全解决的问题是，线粒体产生更多ATP之后，究竟如何进一步改变T细胞的分化和基因表达？ATP不仅是细胞的能量货币，也是染色质重塑、蛋白质合成和细胞骨架重排等过程的直接能量来源。因此，线粒体能量代谢是否能够通过特定的能量传递机制影响核内染色质状态，是理解T细胞代谢与命运之间关系的重要问题。

近日，纪念斯隆凯特琳癌症中心的 Craig B. Thompson 院士等在 Cell 发表题为 Mitochondrial ATP promotes T cell differentiation through chromatin accessibility 的研究。作者发现， D-α-羟基丁酸（DAHB）能够促进CD8+ T细胞由糖酵解供能向脂肪酸氧化支持的线粒体氧化磷酸化转变，并增加磷酸肌酸（PCr）能量储备。PCr系统进一步支持ATP依赖的BAF染色质重塑，使效应基因位点保持开放，从而增强T细胞效应分化和抗肿瘤功能。

作者此前发现，D- 乳酸 可以在不被自身氧化利用的情况下促进线粒体电子传递链活性 （详见BioArt报道： ） 。 鉴于 DAHB是与D-乳酸结构接近的D-α- 羟基酸 ，研究人员首先测试了DAHB对活化CD8+ T细胞的影响 ，发现 DAHB 可 显著提高 穿孔素 和IFN-γ表达，RNA-seq和蛋白质组学进一步显示，多种细胞因子、趋化因子和细胞毒性分子均被上调 。经DAHB预处理的OT-I CD8+ T细胞对OVA表达肿瘤细胞的杀伤能力也明显增强，说明DAHB不仅改变效应分子表达，而且能够提高实际细胞毒性。

随后作者 探究了 DAHB 是 如何改变T细胞代谢 的 。Seahorse分析显示，DAHB提高线粒体ATP相关氧耗，同时降低糖酵解、葡萄糖消耗和乳酸释放。定量估算显示，DAHB处理后OXPHOS产生ATP的速率平均提高约82%，而糖酵解ATP生产下降约23%。然而，DAHB并不是这一增加的线粒体呼吸所使用的燃料。同位素示踪没有发现其碳原子明显进入TCA循环；敲除目前 已 知能够代谢D-2-羟基酸的LDHD，也不影响DAHB诱导OXPHOS和效应因子表达。这些结果支持 DAHB主要作为一种代谢信号分子发挥作用，而不是直接作为氧化底物 。

进一步的稳定同位素示踪显示，DAHB处理后葡萄糖氧化下降，谷氨酰胺氧化变化不明显，而脂肪酸氧化明显增加。长链脂肪酸棕榈酸对TCA循环的贡献大约增加一倍，短链、中链和长链脂肪酸氧化均有所增强。与此同时，减少的葡萄糖氧化并不意味着葡萄糖失去作用，相反，更多葡萄糖碳被分配至戊糖磷酸途径、丝氨酸和甘氨酸合成以及UDP-GlcNAc等合成代谢过程。也就是说， DAHB使脂肪酸承担更多ATP生产，而把葡萄糖保留下来用于其他生物合成需求 。通过CPT1A抑制剂以及Cpt1a和Hadhb的CRISPR干预，作者进一步证明 脂肪酸氧化对于DAHB增强线粒体呼吸和效应分子表达具有重要作用 。

接下来的问题是，这种能量代谢变化如何转化为转录程序变化。 DAHB 具有一定的HDAC抑制作用，并能够提高组蛋白乙酰化水平。但作者发现，即使利用oligomycin抑制线粒体ATP合成，DAHB引起的组蛋白乙酰化仍可以维持，而Prf1和Ifng等效应基因的表达却明显下降。因此，单纯提高组蛋白乙酰化并不足以解释DAHB诱导的T细胞效应程序，而 线粒体ATP的产生可能参与了DAHB对T细胞基因表达的影响。

为寻找其中的能量传递环节，作者进行了非靶向代谢组学分析。结果显示， DAHB处理后最显著增加的代谢物之一是磷酸肌酸PCr 。PCr是经典的高能磷酸储备分子，可通过肌酸激酶系统在细胞不同区域之间传递高能磷酸。DAHB同时提高肌酸激酶 B（ CKB ） 表达，并有一部分CKB定位于核周区域。

当作者使用环肌酸（Cyc）抑制PCr生成，或直接抑制 肌酸激酶 时， DAHB 诱导的穿孔素和IFN-γ表达明显下降，AMPK重新活化。ATAC-seq显示，阻断PCr系统会降低Prf1、Ifng和Tnf等效应基因位点的染色质可及性，而Cd8a等T细胞谱系基因受到的影响较小，说明 DAHB增强效应基因位点染色质可及性的过程依赖PCr生物能储备 。

染色质重塑本身是一个耗能过程，BAF/mSWI-SNF等染色质重塑复合体依赖ATPase活性重排核小体，并参与CD8+ T细胞效应基因程序的建立。为直接评估BAF是否参与DAHB介导的染色质重塑，作者分别利用PROTAC降解BAF复合体，以及使用BRM014抑制BRG1/BRM的ATPase活性，均显著削弱DAHB诱导的穿孔素和IFN-γ表达，同时降低Prf1、Ifng和Tnf位点的染色质可及性。RNA-seq显示，破坏PCr系统或抑制BAF均能够广泛逆转DAHB诱导的CD8+ T细胞效应基因程序。因此，作者提出， DAHB诱导脂肪酸氧化和线粒体ATP生产，随后通过PCr-肌酸激酶系统建立并分配细胞生物能储备，从而支持BAF依赖的染色质重塑并维持效应基因位点开放 。

最后，作者检验这一代谢重编程是否能够转化为抗肿瘤效应。在EL4-OVA过继转移模型中，DAHB预处理的OT-I T细胞能够更有效地控制肿瘤生长。DAHB与anti-CTLA-4联合处理在MC38结肠癌和B16黑色素瘤模型中也提高了肿瘤控制效果，而且这种作用依赖完整的适应性免疫系统。肿瘤浸润CD8+ T细胞中TCF1和CD44表达升高，PD-1+CD39+细胞比例下降，并保留更强的细胞因子产生能力，提示DAHB有助于维持兼具效应功能和一定分化潜能的T细胞状态。在人CD8+ T细胞中，作者也观察到了类似现象。DAHB在急性和慢性抗原刺激条件下均提高PCr水平和IFN-γ、TNF-α表达；在NY-ESO-1特异性1G4 TCR模型中，DAHB增强人T细胞对A375黑色素瘤细胞的杀伤能力，并在异种移植模型中改善过继T细胞治疗效果。因此， DAHB在多种体外和体内模型中均能增强T细胞抗肿瘤效应 。

总体而言，该研究 建立了一条从线粒体ATP生产到核内染色质重塑的机制联系 。 DAHB并不主要作为代谢底物供能，而是推动T细胞利用脂肪酸氧化增强OXPHOS，并通过PCr系统建立能够在细胞内分配的高能磷酸储备，进而支持BAF依赖的染色质重塑和效应基因位点开放。 因此， T细胞代谢调控不仅涉及碳源如何进入不同生化途径，能量在细胞不同区域之间如何产生、储存和分配，也可能直接参与细胞命运和基因表达的控制。

不过，DAHB激活线粒体电子传递链的直接分子感受器目前仍不清楚；菌群来源DAHB能否在体内达到足以调节T细胞的浓度也尚未得到证明。此外，动物实验所使用的DAHB剂量能否在人类中耐受、长期使用是否安全，以及DAHB对肿瘤微环境中其他细胞类型的影响，仍需要进一步研究。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.08.023

制版人： 十一

参考文献

1. Longo, J., et al. (2025). Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity.Cell Metab.37, 2311–2322.

2. Yu, Y.-R., et al. (2020). Disturbed mitochondrial dynamics in CD8+ TILs reinforce T cell exhaustion.Nat. Immunol.21, 1540–1551.

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