Brain丨下一代脑类器官：从细胞多样性到神经功能网络复杂性

人脑的复杂性堪称生物学之最—数百种神经元亚型、精密的区域化架构，以及跨越脑区的动态功能网络，共同构成了认知与行为的物质基础。然而，传统二维细胞培养难以再现三维组织微环境，动物模型则在人类特有的发育时序和病理机制面前捉襟见肘。脑类器官（brain organoids）的出现，为弥合这一鸿沟提供了契机。

近日，中国科学院动物研究所刘长梅研究员/胡宝洋研究员团队在Brain杂志在线发表题为Next-generation brain organoids: neural complexity from cellular diversity to functional networks 的综述文章。文章围绕细胞多样性、功能复杂性、疾病建模、现存局限与未来方向五个主题展开【1】 ，系统梳理了利用脑类器官体系能做什么、还差什么，以及离临床还有多远。

一、细胞多样性与结构组织：从细胞亚型到区域身份

单细胞测序让类器官的细胞图景逐渐清晰。Velasco 等（2019）发现，人脑类器官可产生多种细胞群体，包括投射神经元和中间神经元亚型 【2】。但这些细胞多停留在早期发育阶段，与成人皮层单细胞研究已鉴定的16种神经元亚型相比仍有差距 【3】；加上发育不同步、状态混杂，很难把某一类放电特征单独归到特定亚型。

胶质细胞成熟更慢。星形胶质细胞要75-90天才出现，成熟标志物需24周左右；少突胶质细胞形成髓鞘需数月。小胶质细胞参与突触修剪，但免疫组分整合仍十分有限。

结构层面，血管化脑类器官能部分重现血管生长，移植到鼠脑可建立连接。但血管无真实血流，血脑屏障功能不成熟。常用Matrigel批次差异大，仿生基质是方向；基质力学性质也会影响脑区命运，不同硬度条件下脑区分化倾向有所差异。

区域身份也存在隐忧。FOXG1、OTX2等标志物缺乏统一质控标准，同一类器官内可能共存，形成“嵌合身份”。FGF8 等形态发生素的处理窗口同样关键-时机过早或过晚，都可能影响区域身份的正确建立。

图1 人脑类器官的细胞多样性

二、功能复杂性：网络活动能被记录，但“学习”尚无证据

多区域组装体（皮质-纹状体、中脑-纹状体、丘脑-皮质等）可形成远程轴突投射和功能性突触，并可通过钙成像、多电极阵列（MEA）和光遗传学技术进行记录。hASA 模型在体外重建了人类多突触感觉传递通路，整合体感、脊髓、丘脑和皮层四部分类器官 4； 高密度MEA可容纳26,400个电极 5，苯二氮䓬类药物能显著改变网络活动，其效应与新生皮层切片培养中的观察一致。

但该综述在功能评价上给出了明确界定：这些只是“基本可塑性”和“网络适应”，不是学习、记忆或更高认知过程。目前没有证据表明脑类器官具备与动物或人类相当的学习能力。建议把电生理活动与实际认知功能区分开，避免拟人化解读。

图2 功能复杂性与神经网络动力学

三、疾病建模与转化应用

类器官已用于多种疾病研究：缺血缺氧损伤中可模拟可模拟氧糖剥夺神经元损伤，并验证依达拉奉等药物的保护作用；神经发育障碍中，Pitt-Hopkins 类器官提示TCF4突变阻碍少突胶质细胞分化，ASD 组装体筛选出LNPK、CSDE1等调控基因；神经退行方面，血管化神经免疫类器官重现Aβ斑块、Tau病理和神经炎症 【6】，并用于评估lecanemab；感染方面，寨卡病毒可感染神经前体细胞，SARS-CoV-2可感染皮质神经元；脑肿瘤中，患者来源的胶质母细胞瘤类器官保留异质性和缺氧梯度，药物反应与临床相关性较好。药物筛选方面，一项概念验证研究已在iPSC来源的3D皮质神经球中测试了687种神经活性化合物【7】 ，验证了其作为高通量筛选平台的可行性。

综述还比较了人源建模平台的适用边界：诱导神经元（iN）速度快、均一性高，且保留了与衰老相关的表观遗传特征，适合研究细胞自主表型与晚发退行过程；但它跳过了顺序发育，无法体现神经前体细胞扩增和迁移，因此早期形态发生或迁移异常类疾病难以单独建模。

图3 疾病建模与治疗应用

四、现存局限

脑类器官目前无法重现以下现象：衰老人脑特征（限制晚发退行疾病建模）、功能完整血管系统（无真实血流，BBB 不完整）、完整免疫环境、感觉运动传入传出连接（功能读出局限在局部网络）、真实三维几何与激素影响（本质是简化模型）。

技术层面，成熟度、尺寸与异质性构成三项生物学约束：成熟度-多对应孕中期（约18-20周）的发育阶段；尺寸-直径通常限于数毫米，无血管化时随体积增大出现营养与氧扩散不足，导致缺氧坏死；异质性-需区分批次间差异与类器官内部差异，后者来自细胞组成、空间组织与发育状态三个维度。

该综述强调，这些局限并非削弱技术价值，而是在界定当前生物学解释与实验适用的边界。

图4 当前局限与技术挑战

五、未来方向：器官芯片、多器官整合与临床门槛

下一代脑类器官工程的重点包括：通过器官芯片等动态培养系统与新型材料提升灌注与BBB功能；利用患者iPSC开展个体化建模；引入progerin或诱导氧化应激以加速衰老表型，并通过APP突变模拟AD相关病理；构建整合免疫细胞与血管结构的组装体。

更宏观的方向是多器官整合—将脑类器官与肝、肺、心等器官连接，构建 body-on-a-chip（芯片上的多器官系统）平台，用于药物毒性筛选与跨器官过程（如肠-脑轴、肝性脑病等）研究。

临床转化需先跨三道门槛：动物模型中长期功能整合且无肿瘤形成；符合 GMP的标准化方案；大动物研究直至首次人体试验的安全性与有效性数据。在此之前，不宜宣称脑类器官已进入临床阶段。

图5 新前沿与未来方向

结语

脑类器官已展现出较高级别的结构组织与功能活动，是非常有前景的实验平台，但其能力仍处于概念验证阶段。该综述最后强调：始终保持“实验能”与“治疗可行性”的区分，是这一领域兼顾科学严谨性与负责任创新的前提。

原文链接： https://doi.org/10.1093/brain/awag332

制版人：十一

参考文献

1.Duan CH, Wang YK, Tang TS, et al. Next-generation brain organoids: neural complexity from cellular diversity to functional networks.Brain.Sep 28 2026;doi:10.1093/brain/awag332

2.Velasco S, Kedaigle AJ, Simmons SK, et al. Individual brain organoids reproducibly form cell diversity of the human cerebral cortex.Nature.Jun 2019;570(7762):523-527. doi:10.1038/s41586-019-1289-x

3.Lake BB, Ai R, Kaeser GE, et al. Neuronal subtypes and diversity revealed by single-nucleus RNA sequencing of the human brain.Science. Jun 24 2016;352(6293):1586-90. doi:10.1126/science.aaf1204

4.Kim JI, Imaizumi K, Jurjut O, et al. Human assembloid model of the ascending neural sensory pathway.Nature. Jun 2025;642(8066):143-153. doi:10.1038/s41586-025-08808-3

5.Ballini M, Muller J, Livi P, et al. A 1024-Channel CMOS Microelectrode Array With 26,400 Electrodes for Recording and Stimulation of Electrogenic Cells In Vitro.IEEE J Solid-State Circuits. Nov 2014;49(11):2705-2719. doi:10.1109/JSSC.2014.2359219

6.Ji Y, Chen X, Wang Z, et al. Alzheimer's disease patient brain extracts induce multiple pathologies in novel vascularized neuroimmune organoids for disease modeling and drug discovery.Mol Psychiatry.Oct 2025;30(10):4558-4575. doi:10.1038/s41380-025-03041-w

7.Boutin ME, Strong CE, Van Hese B, et al. A multiparametric calcium signal screening platform using iPSC-derived cortical neural spheroids.SLAS Discov.Jun 2022;27(4):209-218. doi:10.1016/j.slasd.2022.01.003

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（*排名不分先后）

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