北京
蛋白质是由氨基酸通过肽键连接而成的长链。肽键本身极其稳定，据估计其半衰期可达数百年。然而在地球环境中，大多数蛋白质的寿命远没有这么长，因为生物体演化出了若干种催化肽键断裂的方式，并由此分化出无数专门消化蛋白质的酶。蛋白酶无处不在，任何进入环境的蛋白质通常很快就会被它们分解。
如今，研究人员基本跳过了这一漫长的演化分化过程，利用基于 AI 的蛋白质设计工具，保留了两种蛋白酶各自的催化核心，并替换掉蛋白质其余的全部结构。由此得到的酶可以被调节，以在特定位点将目标蛋白质切成两半，研究人员还通过切割与神经系统疾病相关的蛋白质，验证了这些酶的效力。
切割蛋白质
肽键的基本结构看起来并不特别：它是由氨基与酸基相连、同时释放出一个水分子而形成的。顾名思义，氨基酸同时具有氨基和酸基，因此可以在两侧分别形成肽键，这正是构建蛋白质长链的关键所在。此外，氨基酸还带有化学性质各异的侧链，使蛋白质骨架具备特定的性质。
要断开肽键，只需逆转过这一过程：将肽键和一个水分子拆开，再把它们的组成部分重新结合。由于这两种成分在化学上都很稳定，该反应只有在酶的参与下才能以可观的频率发生。没有酶，典型肽键在水中可稳定存在数百年。
生命演化出了若干种实现这类催化的酶机制，本文所述研究依赖其中两种。其一是锌蛋白酶：锌原子带正电，它将待断裂的肽键、蛋白酶的若干关键部位以及一个水分子协调在一起。蛋白酶从水分子上部分夺取一个质子，将其激活，进而攻击并断裂肽键。
研究人员使用的第二种蛋白酶称为半胱氨酸蛋白酶。在这类酶中，一个半胱氨酸（一种氨基酸）被激活去攻击肽键，形成一个临时中间体，此时被切割蛋白质的一部分与酶化学相连。随后一个水分子将这个中间体拆开，释放出被切蛋白质的另一部分。
这两种机制都要求蛋白酶催化中心内有若干特定氨基酸彼此靠近。蛋白酶中的其他氨基酸则帮助这些关键的催化氨基酸在正确的位置以正确的方向聚集在一起。蛋白酶的其余部分还可能在一定程度上决定切割的特异性。有些蛋白酶，比如人体消化系统中的那些，可以在任何氨基酸旁进行切割；另一些则更具选择性，偏好切割带正电或负电氨基酸附近的位置；还有极少数特异性极高，例如激活胰岛素的蛋白酶，只在非常特定的一串氨基酸附近切割。
设计型酶
这项新工作的研究者主要来自华盛顿大学诺贝尔奖得主 David Baker 的实验室，他们把设计蛋白酶视为一项挑战。一方面，肽键的稳定性意味着没有高效催化剂，反应就不会发生；而要获得这样的催化剂，需要特定氨基酸以极其精确的方式排列。因此，他们实验室开发的 AI 蛋白质设计工具能否胜任，起初并不明确。
两个项目采用了相似的思路。和演化过程一样，它们都从一种已有的蛋白酶出发。一个来自小龙虾消化系统的锌蛋白酶，另一个则来自酵母的半胱氨酸蛋白酶。两种情况下，蛋白质结构以及催化切割其他蛋白质的关键氨基酸都已知晓，设计过程正是从这些氨基酸起步。
Q&A
Q1：这项研究主要做了什么？
A：研究人员利用基于 AI 的蛋白质设计工具，保留两种蛋白酶各自的催化核心，替换掉蛋白质其余的全部结构，从而设计出能够靶向切割特定蛋白质的新型酶。
Q2：研究人员设计的新型酶有什么用途？
A：这些酶可以被调节，以在特定位点把目标蛋白质切成两半。研究人员通过切割与神经系统疾病相关的蛋白质，验证了这些酶的有效性。
Q3：研究团队使用了哪两种蛋白酶的催化核心？
A：一种是来自小龙虾消化系统的锌蛋白酶，另一种是来自酵母的半胱氨酸蛋白酶。两种蛋白酶的蛋白质结构和关键催化氨基酸此前均已被掌握。
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