综述｜布比卡因脂质体与外周神经阻滞后反弹性疼痛

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布比卡因脂质体与外周神经阻滞后反弹性疼痛

冯雨曦 陈以建 周文 朱华 黄毅升 钟宝琳

南昌大学附属赣州医院（赣州市人民医院）麻醉科

通信作者：钟宝琳

Email: zblmike@126.com

基金项目：赣州市指导性科技计划项目（GZ2024ZFS023）

【摘要】外周神经阻滞单次注射后常伴有剧烈的反弹性疼痛，这一现象影响患者的早期康复。目前尚无安全可靠的药物能将局部麻醉药的镇痛效果延长至 24 h以上，进而提供足够的术后镇痛。布比卡因脂质体作为一种新型长效局部麻醉药，凭借其缓慢释放机制，可提供长达72 h的镇痛效应，从而在术后早期有效缓解疼痛。然而，布比卡因脂质体是否能通过延长镇痛持续时间从而减少反弹性疼痛的发生，目前仍然存在争议。本文系统综述反弹性疼痛的发生机制、布比卡因脂质体的药理学特性及其临床应用，探讨布比卡因脂质体在缓解反弹性疼痛方面的应用价值。

【关键词】布比卡因脂质体；反弹性疼痛；外周神经阻滞；术后镇痛

随着超声技术的不断发展，外周神经阻滞（peripheral nerve block， PNB）在临床麻醉和术后镇痛中的应用逐渐增多。单次PNB注射可提供6～8 h的有效镇痛，能够减少阿片类药物的使用并缩短患者住院时间［1］。然而，PNB镇痛效果持续时间有限，局部麻醉药镇痛效果减退后，患者常出现反弹性疼痛，严重影响PNB的整体效果［1-2］。可以通过添加佐剂，如肾上腺素、可乐定、地塞米松等，来延长局部麻醉药的镇痛时间，但在局部麻醉作用消退后，仍有大量患者发生明显的反弹性疼痛［3］。连续性PNB虽可提供更长时间的镇痛，但因成本高、管理复杂和较高的风险，临床应用受到一定限制［4］。因此，开发新型长效局部麻醉药对于缓解术后反弹性疼痛的发生至关重要。

布比卡因脂质体（liposomal bupivacaine， LB）是唯一获得美国食品药品监督管理局（food and drug administration， FDA）批准的长效局部麻醉缓释制剂，能够缓慢释放布比卡因，其镇痛时效长达72h［5］。目前布比卡因脂质体适应证包括局部浸润、肌间沟臂丛阻滞、腘窝坐骨神经阻滞和内收肌管阻滞等多种临床应用场景［6-7］。作为一种新型长效局部麻醉药，布比卡因脂质体能够在疼痛根源处持续释放，对预防和缓解术后反弹性疼痛具有重要的临床意义。现就布比卡因脂质体对PNB后反弹性疼痛影响的研究进行综述，重点分析其作用机制及临床应用价值。

反弹性疼痛概述

反弹性疼痛是一种具有临床意义的术后急性疼痛，通常在PNB效果消退后出现，且对患者的心理健康、恢复质量和日常生活产生显著负面影响。反弹性疼痛是PNB效果消退后12～24h患者疼痛强度显著增加的现象，与术后手术持续疼痛不同的是，反弹性疼痛一般持续2～6h，是一种短暂的疼痛现象［8-9］。反弹性疼痛是指在神经阻滞生效前后，疼痛评分的可量化差异，其严重程度通常通过反弹性疼痛评分（rebound pain score， RPS）来量化，即阻滞消失后12h内的最高NRS疼痛评分减去阻滞消失前12h内的最低NRS 疼痛评分［9］。Barry等［1］提出，若患者从神经阻滞仍有效时的NRS疼痛评分≤3分（轻度疼痛），变为阻滞效果消退后的24 h内的NRS疼痛评分≥7分（重度疼痛），即发生了反弹性疼痛。反弹性疼痛的发生不仅削弱了PNB在术后镇痛和减少阿片类药物使用方面的优势，还可能延缓术后康复进程[10]。

反弹性疼痛的总体发生率可高达41.0%～49.6%［1，9］，该现象不仅导致患者满意度下降，更与多种不良预后密切相关［11-12］。剧烈的急性疼痛与心血管及肺部并发症风险增加相关，且术后早期严重疼痛是慢性术后疼痛的已知危险因素［13］。此外，PNB后反弹性疼痛更是上肢手术后患者因疼痛控制不佳而再次急诊的独立预测因子［14］。

反弹性疼痛潜在机制

反弹性疼痛的核心问题在于供需失衡，其形成依赖两大因素：（1）局部麻醉阻滞效果极佳，完全或近乎完全覆盖了手术区域疼痛；（2）临床医师选择的伤害性感觉阻滞持续时间不足以覆盖患者实际术后疼痛体验［15］。

痛觉过敏PNB通过阻断神经传导来抑制疼痛信号传递。然而，当阻滞效果消退，神经传导恢复时，疼痛信号可能重新激活。这种重新激活可能导致神经纤维过度兴奋，从而引发剧烈疼痛。Kolarczyk等［16］研究表明，在动物模型中单次注射罗哌卡因进行坐骨神经阻滞后，阻滞效果消退后会出现短暂的热刺激痛觉过敏。但Janda等［17］通过分析已发表的动物实验数据发现，罗哌卡因仅大鼠坐骨神经阻滞后6h引起短暂的热超敏反应，且24h后差异无统计学意义，提示其临床相关性有限。

中枢神经的异常感觉重塑手术引起的机械损伤可能导致外周伤害感受器和中枢神经系统中参与接收及处理信号的神经元发生异常的可塑性变化，进而产生中枢敏化现象，放大外周伤害性信号。这种放大效应可能会导致即便在神经传导阻滞消失后，痛觉感知仍然被过度放大，从而加重术后疼痛体验［4］。

局部炎症反应手术创伤会引发局部炎症反应，释放多种炎性介质（如前列腺素、细胞因子等），从而激活外周伤害感受器并导致痛觉过敏。PNB在阻滞期间抑制了炎性介质的作用，但当阻滞效果消退后，炎性介质的作用重新显现，导致剧烈疼痛［18］。此外，在进行局部麻醉药注射时，针刺和压力造成的创伤也可能引发周围神经炎症反应［9］。

局部麻醉药的毒性作用局部麻醉药（如布比卡因）具有潜在的神经毒性，可能导致神经纤维的可逆性损伤。这种损伤在PNB效果消退后可能引起神经传导的异常，引发痛觉过敏。Gordon等［19］研究表明，0.5%布比卡因可能通过刺激COX-2基因表达，导致前列腺素E2（prostaglandin E2 ， PGE2）水平升高，从而在局部麻醉效果消退后引发更强烈的疼痛。

反弹性疼痛发生的高危因素

患者相关因素年龄偏小、女性、抑郁焦虑心理以及术前疼痛患者，术后发生反弹性疼痛的风险较高［1］。Sort等［2］研究表明，在接受紧急踝关节骨折手术的患者中，65岁以上老年患者的反弹性疼痛水平低于20～60岁患者，这可能与老年人压力疼痛的敏感性降低有关。女性患者具有独特的生理特征、激素水平波动以及更高的疼痛敏感性，导致其出现反弹性疼痛的风险相对于男性较大［20-21］。Williams等［22］在全髋关节或膝关节置换术中使用PNB后发现，已有关节疼痛的患者更有可能出现反弹性疼痛，其机制尚不清楚，可能与长期的疼痛刺激导致伤害性感受器和中枢神经系统神经元的外周和中枢疼痛的敏感化有关。

手术相关因素Barry等［1］研究表明，骨科手术是PNB后反弹性疼痛的高风险因素，其发生率不仅高于非骨科手术，且在上肢与下肢手术间存在差异，前者显著高于后者。此外，手术时间在反弹性疼痛的发生中也扮演了重要角色。手术时间超过3h是术后反弹性疼痛的独立危险因素，这可能与手术时间长导致的组织损伤增加有关［23］。

麻醉相关因素阻滞部位、局部麻醉药、佐剂应用及多模式镇痛等都可能影响反弹性疼痛的发生。阻滞部位的神经解剖特点至关重要。神经分布密集的区域（如臂丛、腘窝坐骨神经）实施阻滞后，反弹性疼痛的发生率相对更高［24-25］。持续时间是反弹性疼痛的主要预测指标，局部麻醉药的选择和/或佐剂的应用可以构成可调节的麻醉因素，从而降低反弹性疼痛发生率［26］。同时，佐剂的选择与给药途径具有双重调节作用。在膝关节置换术中，罗哌卡因复合地塞米松行神经阻滞虽可延长镇痛时间，但可能增加反弹性疼痛的风险与强度［27］。然而，完全避免使用地塞米松等辅助药物也可能不利于疼痛控制［9］，这表明需要权衡利弊。重要的是，佐剂的给药途径影响疗效，静脉途径可能优于神经周围注射［28］。此外，在肩关节手术中，于臂丛神经阻滞基础上实施多模式肩部局部浸润，可显著降低反弹性疼痛发生率［23］。静脉注射艾司氯胺酮预防性镇痛能有效降低胸椎旁阻滞后的反弹性疼痛发生率和阿片类药物消耗量［29］。

布比卡因脂质体的作用

布比卡因脂质体对外周神经阻滞后反弹性疼痛的影响是一个复杂且存在争议的话题，其理论药理学特性使其成为预防反弹性疼痛的理想药物，但高级别的临床证据并未一致性地支持这一理论。

理论潜力与机制布比卡因脂质体采用多囊泡脂质体技术，将布比卡因封装在多囊泡脂质体中，多囊泡脂质体为非同心双层结构，具有较高的稳定性，能够显著延长药物释放的持续时间，提供超过72h的镇痛效果［5］。布比卡因脂质体非血管给药后，在体内释放呈双峰血药浓度模式，初期迅速释放形成第1个高峰，随后缓慢释放形成第2个高峰。这种持续的药物释放可以避免血药浓度的剧烈波动，提供平稳的镇痛效果［30］。这种药代动力学特性理论上能完美解决反弹性疼痛的核心成因：传统局部麻醉药迅速消退后留下的“镇痛空窗期”。理论上，布比卡因脂质体通过其超长效的阻滞作用，能够持续覆盖术后疼痛最剧烈的时期，平稳过渡至炎症性疼痛阶段，从而可能从源头上减少或避免反弹性疼痛的发生。

研究进展Hussain等［31］研究表明，布比卡因脂质体与传统布比卡因在术后24～72 h的镇痛效果相似，但在减少阿片类药物使用量和延长首次镇痛药物需求时间方面，布比卡因脂质体表现出一定优势，并且在急性疼痛管理中具备明确的应用价值［32-33］。Pai等［32］对肩关节置换术后不同镇痛方法的疗效进行研究，发现布比卡因脂质体或布比卡因联合地塞米松的单次肌间沟臂丛神经阻滞能够提供与连续PNB相似的镇痛效果。Chan等［33］研究表明，在锁骨上臂丛神经阻滞中添加布比卡因脂质体，可使锁骨骨折患者术后48 h静息疼痛的加权疼痛强度曲线下面积明显减小，术后第1天静息时NRS疼痛评分明显降低，提示布比卡因脂质体在术后早期有显著的镇痛优势，有助于减少因局部麻醉药作用减退而出现的反弹性疼痛。在剖宫产术后，使用布比卡因脂质体进行腹横筋膜平面阻滞可延长镇痛时间窗口，可能减少术后反弹性疼痛的风险［34-35］。Zhang等［36］研究表明，布比卡因脂质体用于前锯肌平面阻滞可显著降低患者胸腔镜下肺叶切除术后72h内疼痛评分，并减少阿片类药物消耗。Wang等［37］研究表明，布比卡因脂质体用于胸椎旁阻滞可降低肝切除术后72 h内累计阿片类药物消耗量。

更高级别的循证医学结论对此仍持谨慎态度。多项大型系统评价和荟萃分析揭示了布比卡因脂质体疗效的不确定性，认为目前证据不足以支持常规使用布比卡因脂质体替代标准局部麻醉药。此外，多个研究中采用布比卡因脂质体进行某些部位（非肌间沟臂丛神经阻滞、腘窝坐骨神经阻滞、收肌管阻滞）的PNB属于超说明书用药，其安全性也有待考量。Jin等［38］荟萃分析指出，现有研究尚无法证实布比卡因脂质体在区域麻醉中的镇痛持续时间显著优于常规局部麻醉药，尤其在腹横肌平面阻滞与臂丛神经阻滞等应用中。Ilfeld等［7］指出，在比较布比卡因脂质体与标准布比卡因的随机对照研究中，仅11%的研究显示布比卡因脂质体有临床相关的显著改善；92%的研究表明，使用标准布比卡因的周围神经阻滞比布比卡因脂质体浸润给药效果更优。Hussain等［31］荟萃分析表明，与普通局部麻醉药比较，神经周围给药的布比卡因脂质体仅能提供统计学显著但临床意义微小的改善，且在排除行业资助试验后，该差异不再显著。

此外，布比卡因脂质体在延长镇痛时间方面具有潜在优势，但现有研究证据未能一致证明其在外周神经阻滞中的效果全面优于传统布比卡因。布比卡因脂质体的镇痛效果可能受手术类型的影响。布比卡因脂质体在肩部手术［32-33］和腹部手术［34-35］中显示出一定的镇痛优势。然而，在半髋关节置换术治疗的股骨颈囊内骨折患者中，与单独使用布比卡因比较，术中使用布比卡因脂质体与布比卡因联合治疗未能显著改善术后疼痛控制效果［39］。此外，一项荟萃分析［40］纳入了23项随机对照试验，系统比较了布比卡因脂质体与布比卡因在术后镇痛中的疗效，结果显示，在术后24h内，布比卡因脂质体患者的疼痛评分显著更低，且吗啡等效消耗量减少；但术后72h，两组疼痛评分差异无统计学意义，提示布比卡因脂质体的短期镇痛效果较为显著，而其长期效果与普通布比卡因相当。尽管布比卡因脂质体的镇痛效果在统计学上显著，但相关差异在临床实践中是否具有实质意义仍值得进一步探讨。

小 结

布比卡因脂质体作为一种新型长效局部麻醉药，凭借其独特的缓释药代动力学特性，理论上可通过提供平稳、持久的阻滞作用，覆盖传统短效局部麻醉药消退后的疼痛反弹窗口，从而降低反弹性疼痛的发生风险与强度。部分临床研究也支持其在特定手术中延长镇痛时间、减少阿片类药物用量，间接提示其潜在益处。然而，更高级别的循证医学证据并未一致证实其优势，多项研究指出布比卡因脂质体在疼痛评分改善幅度、阿片节约效应等方面仅有统计学意义，而临床差异有限，且其结果受手术类型、阻滞方式及研究方法影响显著。因此，基于当前证据，布比卡因脂质体可作为PNB后镇痛的一种可选策略，尤其适用于需延长单次阻滞效果的临床场景，但尚不能推荐为预防反弹性疼痛的常规或标准方案。未来应致力于精准界定布比卡因脂质体的优势人群与适用术式，优化给药策略，并开展以反弹性疼痛为主要终点的临床试验，以明确其在疼痛管理中的实际地位与价值。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2026.09.014