Nature最新研究：Tau不仅会聚集，还能传播疾病特异性构象

Tau蛋白异常聚集是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）及多种Tau蛋白病的重要病理特征。但不同疾病中的Tau并非完全相同，不同Tau构象可能与特定的疾病病理相关。

近日，Nature发表研究 “Prion-like transmission of human tau strains in the mouse brain”，发现来自AD和皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）患者脑组织的Tau聚集体，可以诱导小鼠自身Tau形成与来源疾病高度相似的纤维结构。研究为疾病相关Tau构象在体内传播过程中保持提供了重要结构证据。

不同Tau seed，会产生不同病理

研究人员分别提取AD和CBD患者额叶皮层中的Tau聚集体，并注射至野生型小鼠纹状体。9个月后，两组小鼠出现了不同的Tau病理。

AD来源Tau seed主要在神经元胞体和突起中诱导病理性Tau聚集；CBD来源Tau seed除了影响神经元，还可在胶质细胞中形成盘曲小体及斑块样星形胶质细胞包涵体。

这表明，不同疾病来源的Tau seed不仅能够诱导Tau聚集，还可能影响病理形成的细胞类型和组织分布。

不同疾病来源Tau seed诱导不同的脑内Tau病理

新形成的Tau来自哪里？

这些新出现的Tau病理究竟来自注射的人源Tau，还是小鼠自身Tau？

研究人员利用物种特异性抗体进行区分。结果显示，注射后早期可以检测到人源Tau，但随着时间推移，人源Tau逐渐消失，而小鼠Tau病理持续增加。脑内不可溶Tau能够被小鼠Tau特异性抗体识别，但不能被人Tau特异性抗体HT7识别。

这些结果支持一种模板化转化机制，即外源Tau seed作为起始模板，诱导宿主自身Tau发生异常折叠和聚集。

外源Tau seed诱导宿主自身Tau形成病理性聚集体

Tau传播时，能保留原始结构吗？

真正关键的问题是：宿主Tau形成的新纤维，是否仍然保留来源疾病Tau的结构特征？

研究人员进一步利用冷冻电镜（cryo-EM）解析小鼠脑内形成的Tau纤维。

在AD Tau seed组中，83%的重构颗粒为成对螺旋纤维（paired helical filaments，PHFs），结构以3.6 Å分辨率解析，并与人类AD脑来源Tau纤维高度一致，结构RMSD为0.906 Å。

CBD Tau seed组中，74%的颗粒为单原纤维，26%为双原纤维。单原纤维以3.4 Å分辨率解析，与人类CBD I型Tau纤维高度一致，结构RMSD为0.576 Å；双原纤维结构则与CBD II型Tau纤维相符。

Tau seed来源

宿主Tau来源

最终形成的Tau结构

AD患者脑来源Tau

小鼠自身Tau

与人类AD Tau纤维高度一致

CBD患者脑来源Tau

小鼠自身Tau

与人类CBD Tau纤维高度一致

这些结构结果提示，Tau seed传递的可能不仅是诱导聚集的能力，还包括影响宿主Tau折叠和组装的结构信息。不同疾病来源的Tau seed能够诱导宿主Tau形成与来源疾病相对应的纤维构象，为Tau疾病相关结构在传播过程中保持提供了重要证据。

冷冻电镜揭示疾病来源Tau seed可诱导宿主Tau形成相应结构

从Tau聚集到Tau strain

这项研究的重要意义在于，它为不同Tau蛋白病形成不同病理特征提供了结构层面的解释。

如果不同疾病相关Tau构象能够在传播过程中保持，那么不同Tau strain可能具有不同的细胞摄取、模板化转化和传播特征，并进一步影响Tau病理在脑内的细胞分布。

这里的“朊病毒样（prion-like）”是指异常蛋白通过模板化机制传播构象，并不意味着Tau蛋白病具有经典朊病毒疾病的人际传染性。

对于Tau研究而言，这意味着关注点正在从Tau是否聚集，进一步延伸至Tau形成了什么构象，以及这种构象如何影响病理传播。这也为疾病相关Tau结构、生物标志物及潜在干预策略的研究提供了新的思路。

对Tau研究意味着什么？

这项研究为AD、CBD等Tau蛋白病提供了更具体的分子解释。疾病相关Tau聚集体可能并非单一的异常蛋白，而是包含具有不同结构特征的Tau strain。这些结构差异可能进一步影响Tau聚集、细胞分布及病理传播。

过去，Tau研究主要围绕Tau水平、磷酸化和异常聚集展开，而此次Nature研究进一步将问题推进到了结构层面：当Tau发生传播时，它传播的究竟只是聚集倾向，还是一种更具体的疾病相关构象？

AD和CBD来源Tau seed能够在小鼠脑内诱导出与各自人类疾病高度一致的Tau纤维结构，为疾病相关Tau构象能够在传播过程中保持提供了重要证据。

这也提示，未来Tau研究除了关注Tau水平和磷酸化状态，还需要进一步理解异常Tau的构象及其播种特性。对于生物标志物和治疗研究而言，如何识别或干预具有特定疾病相关结构的Tau，值得进一步探索。

需要注意的是，这项研究仍属于机制层面的研究，并未建立临床Tau strain检测方法，也没有证明针对特定Tau构象的治疗策略已经具备临床可行性。

Tau研究工具：从磷酸化检测到蛋白研究

对于Tau相关研究，准确检测Tau及其病理相关变化仍是开展机制研究的重要基础。AntibodySystem提供针对多个Tau磷酸化位点的研究抗体，以及重组人Tau蛋白，可用于Tau磷酸化、Tau蛋白表达及相关机制研究。