上海
近日，成都中医药大学/四川大学附属成都市第二人民医院研究团队合作共同在期刊《MedComm》上发表了一篇重要综述，本综述系统探讨了信号分子在吞噬凋亡细胞的三个阶段中对巨噬细胞表型和功能的影响。随后，研究人员分析了极化后的M2型巨噬细胞如何塑造免疫抑制性的肿瘤微环境，并调控耐药性的发生发展。此外，研究人员还对与吞噬凋亡细胞受体相关的药物在临床转化中的现状进行了批判性评估，并分析了其与化疗及免疫治疗之间产生协同或拮抗作用的潜在原因。本综述全面揭示了吞噬凋亡细胞过程在巨噬细胞极化中的调控机制，加深了对肿瘤免疫逃逸基本机制的理解，为靶向吞噬凋亡细胞过程的抗癌治疗策略开发提供了重要指导。
全球癌症负担持续攀升，凋亡细胞清除机制成肿瘤治疗重要支撑方向
01
癌症相关疾病和死亡人数的全球上升，对提高世界人口预期寿命构成了重大挑战。根据国际癌症研究机构的数据，2020年全球新确诊病例约1930万例，死亡人数达1020万例，预计到2040年，全球癌症负担将增长47%，达到2840万例。目前，化疗和放疗仍是晚期恶性肿瘤的主要治疗手段，其主要作用机制是诱导癌组织中的程序性细胞死亡。当化疗杀死肿瘤细胞时，肿瘤微环境中的多种免疫细胞会通过吞噬凋亡细胞参与清除这些细胞。这一过程涉及高度协调的步骤：吞噬细胞识别、包裹并消化凋亡细胞，以避免继发性坏死及炎症反应的发生。该过程可由专职吞噬细胞或邻近的“非专职”吞噬细胞完成。特别是，这一过程由一系列精确的信号调控：“找我”信号引导吞噬细胞定位凋亡细胞，“吃我”信号促进其识别和摄取，而“别吃我”信号则在必要时限制吞噬活性，以维持组织稳态。清除凋亡细胞的吞噬作用对于清除凋亡细胞至关重要，有助于维持组织平衡，并促进损伤或感染后的修复。
重塑免疫抑制肿瘤微环境
02
M2型巨噬细胞能够通过多种机制塑造免疫抑制性肿瘤微环境，促进肿瘤免疫逃逸并导致治疗耐药性的产生。研究表明，在耐药性肿瘤中，M2型巨噬细胞相关基因的表达显著增加，这提示M2型巨噬细胞的富集、免疫抑制与肿瘤治疗耐药之间可能存在潜在关联。此外，M2型巨噬细胞分泌的TGF-β和IL-10有助于形成与Tregs相关的免疫抑制环境，促进Foxp3 Tregs的生成并增强其免疫抑制功能。TGF-β和IL-10还能直接抑制细胞毒性T淋巴细胞以及Th1和Th2 CD4+ T细胞的功能。此外，M2型巨噬细胞可通过诱导以CD27low/CD11bhigh为特征的NK细胞耗竭表型，从而影响先天性抗肿瘤免疫，导致NK细胞激活和细胞毒性功能降低。
此外，类M2型巨噬细胞能够通过代谢改变来抑制抗肿瘤免疫反应。这些巨噬细胞表达高水平的Arg1，导致局部环境中的L-精氨酸耗竭，进而降低TCR/CD3 ζ链的表达，阻碍T细胞增殖和效应功能。此外，IDO介导的色氨酸-犬尿氨酸代谢可导致局部色氨酸耗竭和犬尿氨酸代谢产物积累，进一步抑制T细胞和NK细胞的功能。这些结论表明，M2样TAMs可通过相互关联的机制同时限制T细胞和NK细胞介导的抗肿瘤免疫，包括免疫检查点抑制、Treg招募与功能调节、免疫抑制细胞因子以及代谢调节，从而重塑免疫抑制的肿瘤微环境。这些效应共同促进了肿瘤的免疫逃逸，并可能降低肿瘤对治疗的敏感性，进而导致治疗耐药性的产生。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.71038
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