新型信号通路！南京大学医学院附属金陵医院：结直肠癌治疗新靶点

近日，南京大学医学院附属金陵医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“MZF1 Inhibits TGFβ-1/SMAD Signaling by Transcriptionally Activating SnoN to Augment Tumorigenic Potential in Colon Cancer”，本研究探讨了MZF1在结肠肿瘤发生及信号靶向治疗中的功能。通过多组学分析鉴定出MZF1的靶基因，并利用异种移植模型和上皮特异性MZF1敲除小鼠在体外和体内进行了验证。虚拟筛选发现了MZF1抑制剂。MZF1可激活SnoN的转录，从而抑制TGF-β/SMAD信号通路。过表达MZF1促进细胞增殖和集落形成，而敲低则逆转这些效应。在体内实验中，过表达MZF1的异种移植瘤生长更快，Ki67阳性细胞增多；而MZF1−/−小鼠的肿瘤负荷显著降低。来自MZF1−/−小鼠的类器官生长能力也明显减弱。MZF1抑制剂10Panx乙酸酯可破坏MZF1与SnoN的相互作用，抑制细胞及异种移植瘤的生长。结果表明，MZF1通过SnoN介导的TGF-β通路抑制成为结肠癌的关键调控因子，提示10Panx乙酸酯可用于精准治疗。MZF1与SnoN的共表达可能预示疾病更具侵袭性。

看不见的“基因开关”：转录调控如何左右结直肠癌的发生与预后

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结直肠癌（CRC）仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，2022年新发病例超过190万例，死亡人数达90.4万。尽管近年来在结直肠癌的诊断和治疗方面取得了进展，例如外科技术的改进、化疗药物的发展以及靶向治疗的应用，但患者的总体预后仍然较差，尤其是晚期结直肠癌患者，易发生复发和转移，生存率较低。因此，深入探索结直肠癌发生与发展的分子机制，并发现新的治疗靶点，对于改善患者的治疗效果至关重要。越来越多的证据表明，转录调控在结直肠癌发病机制中起着关键作用，但这些过程背后的分子机制仍不明确。

MZF1在促进体内结肠癌进展中起着重要作用

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为了进一步研究MZF1在结肠癌中的促肿瘤生成作用，研究人员使用了能够稳定表达荧光素酶的MZF1过表达细胞（Fluc-HCT8-LvMZF1）以及对照细胞（Fluc-HCT8-Lvcontrol），进行了体内移植实验。值得注意的是，MZF1过表达组的肿瘤重量和体积明显大于对照组。免疫印迹法和qPCR检测证实，移植瘤中存在MZF1的过表达。此外，免疫组化分析显示，在MZF1过表达的肿瘤中Ki67的表达水平升高，这进一步证明了该蛋白在促进结肠癌细胞体内增殖中的作用。

为了阐明上皮细胞中的MZF1在体内结直肠癌发生过程中的功能作用，研究人员利用技术培育出了上皮细胞特异性的条件性MZF1缺陷小鼠。研究人员生成了肠上皮细胞特异性的MZF1基因敲除小鼠以及对照组小鼠。通过PCR分析对所获得小鼠的基因型进行了验证。接下来，为了探究MZF1在结直肠癌发生过程中的致癌作用，研究人员建立了由（AOM-DSS）诱导的结直肠肿瘤模型。综合这些数据可以看出，MZF1的过表达会促进结直肠癌的生长，而MZF1的缺失则能抑制结直肠肿瘤的形成。

MZF1是体内CRC肿瘤生长所必需的

结论

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总之，研究人员发现MZF1是一种在促进结直肠癌细胞增殖及肿瘤进展过程中起关键作用的转录因子。它能够靶向SMAD转录辅因子SnoN，并调控TGF-β信号通路，从而推动结直肠癌的发展。在结直肠癌的体外和体内模型中，MZF1抑制剂10Panx乙酸酯均显示出良好的疗效，这表明通过10Panx乙酸酯来抑制MZF1可能成为治疗结直肠癌的有效途径。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77277

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