重磅综述！清华大学刘万里&陆军军医大学吴玉章团队系统阐述体液免疫的表观遗传调控：分子机制、疾病与治疗靶点

近日，清华大学刘万里&陆军军医大学吴玉章团队在国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Epigenetic regulation of humoral immunity: molecular mechanisms, diseases and therapeutic targets”的重磅综述：系统梳理了表观遗传机制在B细胞发育、抗体产生、免疫记忆形成以及相关疾病发生发展中的核心作用，并提出靶向表观遗传调控因子正在成为治疗B细胞驱动性疾病的前沿方向。

体液免疫应答的两个阶段：初级激活与生发中心反应，最终形成长期免疫

从“基因密码”到“表观密码”：B细胞命运的隐藏剧本

表观遗传修饰的主要类型及其相关的修饰酶

体液免疫是人体适应性免疫的重要支柱，依赖B淋巴细胞产生特异性抗体来清除病原体。然而，B细胞从骨髓中的前体细胞发育为能够分泌高效抗体的浆细胞，再到形成持久保护的记忆B细胞——这一系列精密的命运抉择，并非仅仅由DNA序列决定。

表观遗传机制——包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、RNA修饰和非编码RNA——在不改变DNA序列的前提下动态调控基因表达，相当于为B细胞配备了一套可编程的“第二套指令系统”。

这套系统由三类蛋白质协同执行：“书写器”负责添加化学标记，“擦除器”负责移除标记，“阅读器”则识别这些标记并将其转化为功能性结果。正是这三者的精密配合，决定了B细胞在每一个发育节点上的命运走向。

协调B细胞发育、活化及分化为效应细胞和记忆亚群的关键表观遗传事件

五大表观遗传机制：层层递进的调控网络

B淋巴细胞中的表观遗传失调驱动B细胞恶性肿瘤的恶性转化和免疫逃逸

文章详细阐述了五种主要的表观遗传调控方式如何协同塑造B细胞的功能身份：

• DNA甲基化是最经典的调控方式之一。研究发现，TET2和TET3这两种去甲基化酶对于B细胞的正常发育至关重要——它们的缺失会导致B细胞发育阻滞在前体阶段。在生发中心反应中，B细胞经历广泛的DNA低甲基化，这一过程与AID酶的活性密切相关。值得注意的是，维生素C可以通过增强TET2/3依赖的去甲基化来促进浆细胞分化。

• 组蛋白修饰则提供了更为动态和精细的调控。其中，EZH2催化的H3K27me3是一种关键的抑制性标记，在生发中心B细胞中达到最高水平。EZH2通过与转录抑制因子BCL6和非经典PRC1复合物协同作用，维持生发中心的正常功能。而CREBBP和EP300这两种组蛋白乙酰转移酶则在生发中心B细胞中发挥截然不同的作用——前者缺失会增强生发中心反应，后者缺失则会削弱它，揭示了这两个高度同源的酶之间不可替代的功能分工。

• 染色质重塑是另一个重要维度。SWI/SNF家族的SMARCA4（Brg1）被发现是一个单倍剂量不足的肿瘤抑制因子——其部分缺失会导致生发中心异常增生。而同一家族的ARID1A则通过维持IRF4结合位点的染色质开放性，为浆细胞分化铺平道路。

• RNA修饰尤其是m⁶A甲基化，近年来成为研究热点。METTL14介导的m⁶A修饰通过YTHDF2依赖的方式精准调控生发中心B细胞中关键基因的表达，而YTHDF1则通过识别IgG重链转录本的m⁶A位点，直接维持抗体产量的稳定。

• 非编码RNA方面，miR-155、miR-181b等多个微小RNA通过精细调控AID酶的表达来影响抗体类别转换和体细胞高频突变。长链非编码RNA如Xist则在女性B细胞中介导X染色体失活，其失调与自身免疫病的女性高发密切相关。

代谢性疾病中的B细胞表观遗传重编程

表观遗传失调：四大疾病领域的共同推手

B淋巴细胞中的异常表观遗传修饰驱动系统性红斑狼疮和类风湿关节炎的自身免疫

文章进一步揭示，表观遗传机制的紊乱是多种B细胞相关疾病的共同特征，涵盖四大疾病领域：B细胞恶性肿瘤是表观遗传失调研究最为深入的领域。在弥漫性大B细胞淋巴瘤中，TET2缺失导致广泛的启动子和增强子高甲基化，沉默CD40信号、抗原呈递和生发中心退出相关基因。代谢与心血管疾病中，B细胞的表观遗传改变维持着慢性炎症状态。自身免疫病方面，多层次的表观遗传重编程瓦解了免疫耐受，驱动自身抗体产生和组织损伤。文章特别关注了性别偏倚的表观遗传机制——尤其是X染色体失活的逃逸——这可能解释了为什么自身免疫病在女性中更为高发。感染性疾病中，病原体劫持B细胞的表观遗传机器来建立持续性感染和免疫逃逸。

临床转化与药物研发

文章指出，越来越多的表观遗传调控因子靶向药物正在进入临床应用。EZH2抑制剂（如他泽司他）已在某些淋巴瘤中显示出临床疗效，其作用机制包括重新激活抗原呈递和共刺激基因，增强CD8⁺T细胞的细胞毒性，延长免疫突触持续时间，并提升CAR-T和双特异性抗体的治疗效果。HDAC3抑制剂在CREBBP突变型淋巴瘤中展现出精准治疗潜力——它能恢复增强子的H3K27ac，重新激活MHC II类分子的转录，增强肿瘤细胞的T细胞刺激能力。而HDAC11选择性抑制剂则在多发性骨髓瘤中通过增加IRF4蛋白的乙酰化，损害其核定位和靶启动子结合，诱导骨髓瘤细胞死亡。

当前挑战与未来展望

未来的研究方向将是整合单细胞表观基因组学、空间转录组学和三维基因组分析技术，以更高的分辨率解析B细胞在不同生理和病理状态下的表观遗传景观。这将为开发基于表观遗传学的精准治疗策略奠定基础，最终造福B细胞驱动性疾病患者。文章不仅为理解体液免疫的表观遗传调控提供了完整的理论框架，也为转化研究和临床干预指明了新的方向——打开B细胞命运的“表观密码”，或许正是攻克多种难治性疾病的关键钥匙。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02955-3

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