Cancer Cell | 超大规模多组学研究为微卫星稳定型结直肠癌精准治疗开辟新路径

近日，国际知名学术期刊《Cancer Cell》发表一项由COLOSSUS联盟主导的重磅研究成果：通过整合来自约2000份肿瘤样本的多组学数据，首次系统描绘了微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）的复杂分子生物学图谱，并成功识别出多个具有临床转化潜力的新型治疗靶点。

图形摘要

临床困境：MSS型结直肠癌亟需突破

结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是癌症死亡的第二大原因。2022年全球新发病例约190万例，死亡人数超过90万。其中，超过85%的结直肠癌属于微卫星稳定型，这类患者预后显著差于微卫星不稳定型患者，且长期以来缺乏有效的靶向治疗方案。

尽管免疫疗法在微卫星不稳定型患者中取得了巨大成功，但在MSS型患者中效果甚微。此外，约40%-50%的MSS型患者携带RAS基因突变，其临床结局更为不佳。这一现状使得MSS型结直肠癌成为肿瘤精准治疗领域亟待攻克的难题。

研究方法：史无前例的大规模多组学整合

在这项研究中，研究人员对316例MSS RAS突变型结直肠癌样本进行了详尽的分子特征分析，产生了1070份分子谱数据和119,489个单细胞核测序数据。在此基础上，研究团队进一步整合了来自9个独立队列的1650份肿瘤样本数据，共计约3450份分子谱和75,757个单细胞/细胞核数据，构建了涵盖基因组、表观基因组、蛋白质组、代谢组及临床参数的全方位数据集。研究团队还开发了一种名为iPhenMap的半监督机器学习工具，用于多组学数据与临床特征的整合分析，从而揭示MSS型结直肠癌的复杂分子程序。

核心发现：揭示MSS型结直肠癌的新生物学特征

1. 复制应激与基因组不稳定性

研究发现，MSS型结直肠癌中存在显著的复制应激程序，主要由微小染色体维持蛋白家族成员驱动。这些蛋白的表达水平与基因组不稳定性指标密切相关，提示复制应激可能是推动肿瘤进展的重要机制。

2. 代谢重编程与谷氨酰胺代谢

代谢组学分析揭示了MSS型结直肠癌中保守的代谢程序，特别是谷氨酰胺-谷氨酸-TCA循环轴的区室化组织。研究显示，谷氨酰胺代谢在不同分子层面受到差异化调控，其中GLS蛋白水平与谷氨酰胺利用密切相关，而GLUL则在转录水平受到调控。

3. 表观遗传调控与治疗靶点

增强子甲基化分析发现，PTK2等多个潜在治疗靶点的表达受到增强子低甲基化的调控。MYC-E2F转录网络和mTOR信号通路在增强子低甲基化基因中显著富集，进一步支持了PI3K-PDK1信号轴作为治疗靶点的可行性。

治疗验证：三大靶点在临床前模型中展现潜力

基于多组学分析识别的候选靶点，研究团队在患者来源的类器官和异种移植模型中进行了系统的功能验证。结果显示：FAK抑制剂与MEK抑制剂联合使用，在多数模型中显著降低肿瘤细胞活力，并在小鼠模型中有效抑制肿瘤生长、延长生存期。PDK1/2抑制剂同样展现出强大的抗肿瘤活性，在类器官和小鼠模型中均取得积极结果。蛋白酶体抑制剂与MEK抑制剂的组合也显示出令人鼓舞的效果，部分模型即使在最低剂量下也几乎实现完全杀伤。相比之下，SRC抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂、HIF-2α抑制剂和Aurora B激酶抑制剂在联合治疗中未表现出显著获益，提示这些通路的治疗价值可能有限。

研究意义与未来展望

这项工作是迄今为止针对MSS型结直肠癌最全面的分子特征研究。通过整合基因组、表观基因组、蛋白质组、代谢组和单细胞转录组等多维度数据，不仅加深了对该疾病复杂性和异质性的理解，更重要的是识别出了具有转化潜力的治疗脆弱点。鉴于目前MSS型结直肠癌患者缺乏有效治疗手段，这些发现为建立精准肿瘤学治疗框架提供了重要基础。特别是FAK、PDK1/2和蛋白酶体这三个靶点，有望成为改善这一难治性疾病患者预后的新突破口。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00433-2

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