抑制T细胞凋亡！北京大学人民医院发文：有前景的肝癌免疫治疗策略

近日，北京大学人民医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“SIRPA drives T cell apoptosis to promote immune evasion in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究结果表明，在体外环境中，SIRPA基因的缺失会显著降低人类和小鼠T细胞中的细胞凋亡现象，而SIRPA基因的过表达则会促进细胞凋亡。在体内环境中，T细胞中Sirpα基因的缺失能够显著抑制肿瘤生长，即便只有部分基因功能丧失，也能产生显著的抗肿瘤效果。研究表明Sirpα的缺失能够使T细胞免于凋亡。从功能上看，SIRPA基因过度表达会降低经TCR改造的T细胞的细胞毒性；而移植缺乏Sirpα的T细胞则有助于更好地控制肿瘤。从机制上来看，SIRPA的过度表达会激活SHP1，进而抑制PI3K/AKT/FOXO1信号通路，并使EGR4的表达上升。升高的EGR4与FOXO1相互作用，从而调控Bim/Bcl-2/Bax轴的功能，进而促进T细胞的凋亡，帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击。本研究表明，SIRPA是一种此前未被发现的、能够调控HCC中T细胞凋亡的内在因子。通过抑制T细胞凋亡，靶向SIRPA有望增强抗肿瘤免疫能力，因此是一种具有前景的免疫治疗策略。

聚焦肝细胞癌高复发与免疫响应率瓶颈，探索肿瘤治疗新路径

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肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。尽管早期HCC可通过手术切除有效治疗，但由于其起病隐匿，多数患者在中晚期才被确诊。因此，大多数患者无法接受根治性治疗，即使接受手术切除的患者，复发率仍高达70%。免疫检查点阻断（ICB），尤其是靶向PD-1/PD-L1的疗法，已显示出临床疗效，现已成为晚期HCC的一线治疗手段。然而，仅有约20%的HCC患者能获得持久的治疗反应，这表明仍存在其他免疫逃逸机制。

SIRPA激活SHP1-FOXO1-EGR4信号通路，从而诱导T细胞凋亡

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多项研究表明，SIRPA的过表达会激活SHP-1，而SHP-1与PI3K/AKT/FOXO1信号通路密切相关。为了进一步阐明上游信号传导机制，研究人员研究了SHP1-PI3K/AKT-FOXO1通路。印迹分析显示，SIRPA的过表达会增强SHP1的磷酸化程度，同时抑制PI3K/AKT/FOXO1信号通路的活性。与先前的研究结果一致，抑制AKT信号通路能够促进FOXO1向细胞核转移，进而激活Bim等促凋亡基因的转录。

此外，研究人员还研究了EGR4与FOXO1之间的相互作用关系。分子对接分析表明，EGR4与FOXO1之间存在较强的相互作用。这一结论进一步得到了共免疫沉淀实验的证实，该实验表明EGR4与FOXO1之间存在直接关联。

鉴于Bim/Bcl-2/Bax轴在线粒体凋亡中的已知作用，研究人员接下来研究了该通路是否介导EGR4依赖性的细胞死亡。免疫印迹实验分析显示，SIRPA的过表达可增加EGR4的表达，上调Bim和Bax，并降低Bcl-2的水平，提示内在凋亡通路被激活。综上所述，这些结果表明，SIRPA通过激活SHP1，抑制PI3K/AKT信号通路并促进FOXO1去磷酸化。去磷酸化的FOXO1与EGR4协同作用，诱导Bim/Bcl-2/Bax凋亡程序，最终导致T细胞凋亡及肝细胞癌中的肿瘤免疫逃逸。

SIRPA通过SHP1-FOXO1-EGR4信号轴促进T细胞凋亡

结论

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总之，本研究证明，SIRPA通过一种不依赖巨噬细胞的SHP1-FOXO1-EGR4信号轴诱导T细胞凋亡，从而促进肝细胞癌（HCC）的发展。因此，靶向SIRPA可能是一种有前景的策略，可增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，并改善HCC的免疫治疗效果。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/10/e015539

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