OS翻倍、冷肿瘤破题之后，PD-L1/4-1BB双抗离天亮还有多远？

10月26日，2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队先后报告了PD-L1/4-1BB双抗LBL-024在晚期肺外神经内分泌癌（EP-NEC）中的两项临床研究：

一项是末线关键注册性IIb期研究，中位总生存期（OS）8.7个月——这一人群既往化疗的历史中位OS仅3–4个月；另一项是一线联合化疗的Ib/II期研究，中位随访21.2个月，OS尚未达到，18个月OS率55.7%——而一线化疗的历史中位OS为10–12个月。

两项研究覆盖同一瘤种的末线与一线，生存获益方向一致，幅度均超过或接近历史化疗的两倍。

免疫治疗最被看重的拖尾效应，在这两项研究里第一次有了足以判断的观察窗口，而入选壁报的另一项研究中，LBL-024联合化疗一线治疗晚期胆道癌，客观缓解率（ORR）达到70%，6个月OS率90.0%，OS尚未成熟。

这意味着“冷肿瘤”这个下一代免疫治疗的核心命题，LBL-024已在两个瘤种里给出了初步验证。

一线和末线都翻倍的OS

EP-NEC是一类侵袭性强、进展迅速的神经内分泌癌，原发部位分散于胃肠道、胰腺、胆囊等，异质性强，治疗长期借用小细胞肺癌的经验。

多数患者确诊时已属晚期，铂类化疗一线后迅速进展，中位OS约10-12个月；二线化疗的中位OS约5–7个月；三线及以后，各主要指南均无推荐治疗，历史中位OS仅3–4个月。这是一个典型的免疫“冷肿瘤”瘤种，既往抗PD-1/PD-L1单药在这类患者中的缓解率不足10%。

末线IIb期研究的核心读出是OS：中位OS 8.7个月，对照这一人群3–4个月的化疗历史，翻倍以上；13例患者用药超过12个月，4例超过20个月，其中3例达到完全缓解，长尾清晰。

支撑这一OS的，是缓解的广度与质量：独立评审委员会（IRC）确认的ORR为26.0%，中位缓解持续时间（DoR）为9.8个月。一线联合化疗的Ib/II期研究延续了同一方向：中位随访21.2个月，中位OS尚未达到，中位DoR 10.2个月，18个月OS率55.7%，预期对比一线化疗10–12个月的历史水平也是翻倍级的改善。

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冷肿瘤：下一代免疫治疗的分水岭

PD-1抗体的出现改写了多个瘤种的治疗格局，但获益高度集中于PD-L1阳性的“热肿瘤”，因此，对下一代免疫治疗而言，能否突破冷肿瘤，是区分同质化产品与新一代药物的分水岭,也是与现有PD-(L)1疗法拉开代际差的关键。

LBL-024的设计正对着这个问题：以高亲和力臂结合PD-L1、低亲和力臂激活4-1BB，把T细胞共刺激信号限定在肿瘤微环境内，解除免疫抑制的同时，只在肿瘤局部扩增大量T细胞，让肿瘤“热”起来。

EP-NEC的牵头研究者、北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳教授，今年3月在人民日报《两会健康策》访谈中评价：“我自己觉得这个产品是完全有可能超越以前的PD-1和PD-L1联合方案的，毫无疑问，因为我们临床上看到的这个效果，它不是一点。”

LBL-024冷肿瘤的验证还在向更大的适应症延伸。同时入选ESMO壁报的另一项研究显示，LBL-024联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期胆道癌的II期研究，中位随访8.6个月，ORR 70.0%，疾病控制率（DCR）95.0%，6个月OS率90.0%。

作为参照，一线标准治疗ORR不足30%。这项研究已为LBL-024赢得美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道资格，全球III期研究在筹划中。

这三项研究的疗效数据还有一个共同点：PD-L1阴性也获益。PD-(L)1单抗的疗效与PD-L1表达强相关，阴性人群获益非常有限，这是冷肿瘤困境的另一个侧面。而LBL-024在末线EP-NEC的探索性分析显示，疗效与PD-L1联合阳性评分（CPS）未见明确趋势，支持不依赖PD-L1表达筛选的全人群开发；一线EP-NEC研究中，CPS<1与CPS≥1患者的18个月OS率分别为50.1%和66.0%；BTC研究中，CPS≥1患者ORR 100%、6个月OS率100%，CPS<1患者ORR 50.0%、6个月OS率83.3%。

也就是说，在传统免疫治疗几乎无能为力的PD-L1阴性或低表达人群，LBL-024的获益水平接近甚至超过现有方案在全人群中的表现。

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LBL-024的黑暗与黎明

ESMO数据虽然亮眼，但这份数据的公布过程并不平静。就在口头报告一周前，ESMO摘要集中解禁，一线EP-NEC研究摘要显示，6mg/kg剂量组的中位无进展生存期（PFS）9.6个月，15mg/kg组为5.8个月。而维立志博递交上市申请的关键研究，剂量恰是15mg/kg，“剂量选错”的质疑随之出现。

打破这一质疑的，正是口头报告的完整数据：一线研究两剂量组间的PFS曲线未见统计学差异；亚组分析进一步显示，两组在肝转移比例、PD-L1状态等基线分布上并不均衡，剂量组间的数值差距主要源于此，而非剂量本身。

换句话说，在PFS这个维度上，两个剂量分不出高下，那么15mg/kg的依据在哪里？

研究者在会上给出了三个维度的剂量选择依据。

其一是药代动力学维度：药物在6–15mg/kg范围呈线性药代动力学，半衰期8.9天，支持三周一次给药。其二是量效关系维度：缓解率随暴露量上行，存在明确剂量-效应关系，是剂量选择的直接临床依据。关于这一点，在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示的蜘蛛图显示，15mg/kg组的早期缩瘤更深，本次研究中15mg/kg组的ORR也略高。对EP-NEC这类进展迅速的肿瘤，早期快速缩瘤意味着患者更可能存活到OS获益兑现的阶段。其三是药理学维度：15mg/kg靶点暴露量对标国际标准治疗剂量，双靶点阻断充分，未见过暴露相关毒性。

把三个维度放在一起看，剂量选择的策略是清晰的：在PFS无显著差异的前提下，优先早期疾病控制更好的剂量，目的是让III期大样本中的疗效更可能被复现，降低不确定性。需要说明的是，15mg/kg作为该研究的II期推荐剂量，其确立经过了剂量爬坡、研究者剂量分析与监管沟通，有监管机构和临床专家的双重权威背书。

这一剂量选择的合理性，将由III期研究检验——大样本的疗效数据，将是这场剂量争议的终点。

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结语

创新药研发有漫长而曲折的验证过程。

泽布替尼头对头挑战伊布替尼的决定公布时，百济神州被质疑“烧钱豪赌”——彼时没有一家中国药企做过全球头对头击败跨国药企重磅药物的研究。2022年ALPINE研究终分析显示泽布替尼在主要终点上优于伊布替尼，此后成为中国第一个年销售额超过10亿美元的分子。

康方生物的PD-1/VEGF双抗曾被讥为“容器理论”。公司坚持推进头对头研究，2024年AK112在头对头III期中击败帕博利珠单抗，这条路线随后成为行业追赶的方向。

和黄医药的呋喹替尼，III期研究总生存未达到统计显著性，一度被认为出海无望。公司继续推进海外注册，2023年11月呋喹替尼获FDA批准。

这些案例的共同点在于：数据被质疑的窗口期里，公司没有改写临床开发计划，数据不成熟时的定价，最终被下一份成熟数据修正。

LBL-024身处的新赛道同样如此，早期的探索性数据既不是终点，也不足以否定一款分子——市场需要给它的，是多一点时间，让它带着III期的数据抵达真正的黎明。