突破性研究！首次绘制东亚人群帕金森病中脑空间转录组图谱，揭示疾病早期细胞脆弱性机制

近日，国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表一项突破性研究成果：首次构建了覆盖帕金森病全病程的东亚人群空间分辨单核转录组图谱，系统揭示了中脑黑质区域在疾病进展中的细胞和区域选择性脆弱性，为理解帕金森病的种族特异性发病机制和开发精准治疗策略提供了全新视角。

人脑中脑黑质的细胞类型组成与空间转录组聚类

填补东亚人群数据空白

帕金森病是全球第二常见的神经退行性疾病，其病理特征是中脑黑质区多巴胺能神经元的进行性丧失以及α-突触核蛋白的异常聚集。然而，长期以来，单核转录组数据主要来自欧洲人群，东亚人群的相关数据极为有限。此外，不同族裔人群的遗传风险位点存在显著差异，这可能导致疾病机制和治疗反应的种族异质性。

本研究由韩国首尔大学医院领衔，对经病理确诊的韩国个体——包括健康对照、偶发性路易体病（iLBD，被认为是帕金森病的早期前驱阶段）和晚期帕金森病患者——的中脑黑质组织，同时进行了单核RNA测序和空间转录组学分析。这一创新设计使得研究人员能够在保留组织空间解剖信息的前提下，精确解析不同细胞类型的转录组变化。

揭示多巴胺能神经元亚型的“命运分叉”

研究团队通过整合分析，识别出11个转录上截然不同的神经元亚群。其中，两个多巴胺能神经元亚型——NC3和NC8——表现出截然不同的命运轨迹。

NC3亚型高度富集在黑质致密部，在帕金森病患者中显著减少，并表现出压力相关基因的高表达。进一步分析证实，NC3与先前报道的SOX6+AGTR1+易感亚型高度重合，确认了其作为“脆弱亚型”的身份。相比之下，NC8亚型则相对保存完好，甚至在疾病早期阶段出现短暂增加。该亚型高表达抗氧化和神经保护基因如OXR1和UNC5D，提示其可能具备更强的应激耐受能力。研究人员指出，尽管尚不能断定NC8就是真正的“抵抗性亚型”，但这些特征与神经退行性变背景下增强的存活能力一致。

空间定位显示，多巴胺能神经元损失首先发生在黑质腹外侧区域，而背内侧黑质和腹侧被盖区则相对保留，这与临床观察到的症状进展模式高度吻合。

胶质细胞和血管系统的时空重编程

除了神经元本身，研究还揭示了胶质细胞和血管系统在疾病进程中的动态变化。通过对星形胶质细胞和小胶质细胞的拟时序轨迹分析，研究人员发现了两种截然不同的疾病相关激活路径。

• 星形胶质细胞方面，一条轨迹（T1）富集于黑质区域，与代谢应激和神经营养因子信号改变相关；另一条轨迹（T2）则富集于大脑脚区域，与细胞外基质重塑和损伤修复程序相关。

• 小胶质细胞同样展现出空间偏向性：大脑脚相关的小胶质细胞轨迹（T1）富集免疫和抗原呈递相关基因，而黑质相关轨迹（T2）则涉及内质网应激和吞噬作用等代谢应激程序。

在血管系统方面，研究识别出两个转录上截然不同的空间簇——SC6（富集静脉标志物）和SC8（富集动脉标志物）。SC6在偶发性路易体病阶段即出现早期转录偏离，并在帕金森病阶段显著减少，而SC8则保持相对稳定。这种差异性的血管重塑可能在疾病早期就已启动。

遗传风险与细胞程序的跨种族关联

研究团队将转录组数据与东亚人群和欧洲人群的全基因组关联研究数据进行整合分析，发现了显著的种族差异性。在东亚人群GWAS中，多个基因集达到统计显著性，包括多个帕金森病升高的空间簇以及小胶质细胞轨迹基因集。而在欧洲人群GWAS中，虽然部分基因集显示出名义显著性，但未能通过多重检验校正。值得注意的是，欧洲人群GWAS中名义显著的基因集主要集中在多巴胺能神经元区域，而东亚人群则额外涉及血管和胶质细胞相关程序。这一发现表明，不同祖先人群的遗传风险可能通过不同的细胞类型和空间背景发挥作用，为理解帕金森病的种族差异提供了分子层面的解释。

研究意义与未来展望

该研究提供了首个来自东亚人群的、空间映射的高分辨率单核转录组资源。研究团队指出，多巴胺能神经元变性不仅源于细胞内在的转录脆弱性，更受到胶质细胞、血管和神经元微环境的渐进性空间解体的驱动。通过在其天然解剖环境中解析细胞身份和相互作用，研究工作提供了一个空间分辨的细胞框架来剖析帕金森病的选择性脆弱性，并为机制驱动、解剖精确的治疗开发提供了新方向。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02794-2

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