用不了顺铂的膀胱癌，术前靶向加免疫，复发风险少一半

肿瘤已经吃进膀胱肌肉层、又用不了顺铂化疗的人，现在有了一套有随机试验支持的术前方案：一种专门认膀胱癌细胞表面标记的抗体偶联药物，加一种松开免疫刹车的抗体，打三个周期，再把膀胱切掉。

《新英格兰医学杂志》10 月 24 日在线发表了这项 III 期试验。和直接做手术的人相比，用了这套术前方案的人，两年之内复发、进展或者死亡的风险降了大约一半，两年还活着的比例从 69.4% 升到 78.4%。

顺铂是这个病术前化疗的主力药，伤肾、伤听力、伤神经，相当一部分人的肾功能和体力撑不住，过去只能直接进手术室。

这套药为什么能顶上化疗的位置，道理并不绕。膀胱癌细胞表面常常挂着一种叫 nectin-4 的蛋白，正常组织上少得多。抗体偶联药物的抗体部分认准它粘上去，被癌细胞整个吞进去，细胞内部再把挂在抗体上的毒素放出来，专门毒死这一类细胞。癌细胞成批死掉的时候，碎片被免疫系统的巡逻细胞捡走，带去淋巴结，教会一批 T 细胞认这种肿瘤。T 细胞回到肿瘤里会被癌细胞按住，第二种药就是把这只按住它的手拨开。

这套过程有个前提：肿瘤还长在膀胱里，膀胱旁边那几组淋巴结也还在。淋巴结是免疫细胞碰头的地方，癌细胞的碎片随着淋巴液流进去，T 细胞才有机会认识它。手术把膀胱连同周围的淋巴结一起切掉之后，可认的目标和碰头的地方都没了，这时候再用药，只能等已经跑出去的癌细胞自己冒头。先用药、后手术，图的就是这个顺序。

「用不了顺铂」为什么是个大问题

膀胱癌最常见的类型是尿路上皮癌。只要还没钻进肌肉层，切完往膀胱里灌药就能保住膀胱；一旦吃进肌肉，标准治疗就变成切除整个膀胱，男性同时切除前列腺和精囊，女性常常同时切除子宫和卵巢，之后用一段肠子给尿液另修一条出路。

单做这台手术的效果有数据。2005 年一项汇总了 11 项随机试验、3005 例患者个体数据的分析发现，手术前先打含铂联合化疗，死亡风险降到只做手术的 0.86 倍，换算成 5 年的生存率，是绝对提高 5 个百分点。5 个百分点听着不多，在肿瘤内科里足够把一个方案定成标准，因为它意味着每 20 个人里多活下来一个。

关键在于这 5 个百分点是顺铂带来的，换成毒性小一些的卡铂拿不到同样的结果。能不能用顺铂因人而异，2011 年有一份被广泛采用的定义：生活能自理但白天有一半以上时间需要休息（体能状态 2 分）、肌酐清除率低于每分钟 60 毫升、听力损失或者手脚麻木已经到 2 级、心衰到纽约心脏病学会 III 级，满足任何一条就算不适合。

这几条在膀胱癌人群里命中率很高。这个病的高发年龄在 60 岁以上，吸烟是主要危险因素，同一批人往往还带着肾功能减退、慢性支气管炎和心脏病。顺铂要靠大量输液冲肾才敢用，本来肾就不好的人经不起这一下。所以过去这些人既拿不到化疗的那 5 个百分点，也没有别的术前方案可选，直接上台切膀胱。

这两个药在术前做了什么

抗体偶联药物可以理解成一枚带导航的炸药包。导航头是抗体，认的是 nectin-4；炸药是一种叫 MMAE 的微管毒素。细胞要分裂，得先把微管搭成纺锤，把染色体往两端拉，MMAE 把微管拆散，细胞卡在分裂中途死掉。

单独把这种毒素输进血里，全身分裂快的细胞都会受害。挂在抗体上就有的放矢：抗体只在 nectin-4 多的细胞上停留，药物随着抗体被吞进这些细胞，在细胞内部才被释放出来。2016 年一项研究把 2394 例人体肿瘤标本做了免疫组化，69% 有不同程度的染色，膀胱肿瘤里 60% 是中到强染色，正常组织的表达要少得多。这个差距就是这个靶点能用的理由。

免疫那一头的道理要拆成两步。癌细胞被微管毒素杀死的时候，死法和缺氧枯死不一样：细胞内质网先出现强烈的应激反应，死亡过程中把一批平时藏在细胞里的分子摆到表面和释放出去，免疫系统认得这些信号，会把它当成一次需要处理的警报。巡逻的抗原呈递细胞被招来，吞掉碎片，去淋巴结激活 T 细胞。

这一层要说明来路。它来自细胞和小鼠实验，做的还是另一种用同样毒素的抗体偶联药物和淋巴瘤模型，研究里也看到加上 PD-1 阻断后抗肿瘤免疫进一步放大。这项膀胱癌试验本身没有做这类机制检测，所以这条链条是从基础研究推过来的解释，不是在这批病人身上测出来的。

接着是第二种药的位置。被激活的 T 细胞进到肿瘤里，肿瘤和周围细胞会在表面挂出 PD-L1，去扣住 T 细胞上的 PD-1，T 细胞收到这个信号就停手。这正是免疫检查点，本来的用处是防止免疫系统打到自己身上，肿瘤把它借来保命。试验里用的 durvalumab 就是封住 PD-L1 这一端，让这只手扣不上去。

切下来的膀胱里找不到癌，这个比例说明什么

试验把 695 名患者按 1 比 1 比 1 分成三组：第一组术前用抗体偶联药物加 durvalumab 三个周期，手术后继续用 durvalumab；第二组在这个基础上再加 tremelimumab；第三组直接手术，这是对照。

先看最直观的一项。手术切下来的膀胱送病理，按各研究中心的判读，术前用过两种药的一组有 45% 找不到残存的癌，直接手术组是 10%。这个指标叫病理完全缓解，它说明这三个周期的药在膀胱里真的清掉了东西，影像上看着缩小只能算间接证据，病理报告才看得到有没有癌细胞留下。

两年的结果跟着这个方向走。24 个月无事件生存率，用药组 63.5%，直接手术组 45.1%，风险比 0.51。这里的「事件」包括肿瘤进展、复发、因为各种原因没能做上手术，以及死亡。把「没做上手术」算成事件是有道理的：术前用药本身有风险拖累手术，不把这一项算进去，方案的好处会被高估。

对照组的中位无事件生存期只有 12.1 个月，单做膀胱切除的人里，一半不到一年就出了事。这个数字解释了为什么肌层浸润性膀胱癌一定要在手术之外再想办法：病灶虽然还局限在膀胱，已经离开膀胱的细胞手术切不到，只能靠全身用药去对付。

最硬的终点是总生存。两年还活着的比例，用药组 78.4%，对照组 69.4%，风险比 0.58。围手术期方案拿到总生存获益不容易，多数试验停在无事件生存这一层。

加上第三种药，为什么没有换来更多好处

三组里加了 tremelimumab 的一组，24 个月无事件生存率 60.1%，和对照组比风险比 0.61，也达到了统计学显著。按会议报告的数据，这一组的总生存风险比是 0.77，置信区间跨过了 1，没有达到显著。

试验设计里两个用药组之间不做比较，两条线各自只和手术组比。所以不能说去掉 tremelimumab 更好，只能说二联这条线拿到了总生存获益，三联这条线没拿到。

差别可以从作用位置上理解。PD-L1 抗体管的是末端，T 细胞已经认准了肿瘤、已经进到肿瘤里，它负责不让肿瘤把 T 细胞关掉。tremelimumab 针对的 CTLA-4 在更上游，管的是淋巴结里 T 细胞活化的起步阶段，相当于把放行的门槛整体往下调一截。门槛一低，认自己身体组织的那部分 T 细胞也可能一并被放出来。

毒性数字对得上这个推断。任何级别的免疫相关不良反应，二联组 33%，三联组 48%；治疗相关的 3 到 4 级不良事件，30% 对 42%；治疗相关死亡 1 例对 5 例。代价还落在手术上：按时完成膀胱切除的比例，二联 85%，三联 79%。多出来的这份毒性没有换来更长的生存，在毒性上又多付了一截，这一步加得事倍功半。

这套方案的代价

好处后面跟着一份不轻的账单。按杂志报告的口径，任何原因的 3 级及以上不良事件，二联组 71.1%，三联组 79.5%，单手术组 50.2%；其中由治疗引起的，二联组 30.7%，三联组 44.5%。

周围神经病值得单独说一说，会议报告里二联组的发生率是 18%。微管毒素最容易伤到的就是外周神经里的长轴突，表现是手脚麻木、刺痛、分不清冷热，严重时影响扣扣子和走路。这类损伤恢复慢，有一部分人停药后仍留下症状，所以用药期间每个周期都要问症状，到了一定程度就要减量或者停药。

这套方案也不替代手术。三组人都要做膀胱切除，术前用药的目的是提高手术的效果，不是用它免掉手术。切下来的膀胱里找不到癌的那 45% 也一样已经切了膀胱，病理报告是在膀胱切下来之后才出来的。有没有可能靠这个比例挑出一部分人保住膀胱，现在还没有答案，要等专门设计的试验。

国内的病人能用上吗

两种药在国内的处境不同。维恩妥尤单抗已经在国内上市：2024 年 8 月获国家药品监督管理局批准，用于既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌；2025 年 1 月又获批与帕博利珠单抗联合，用于晚期尿路上皮癌的一线治疗。

两次批准的适应症都是晚期和转移性，不包含肌层浸润性膀胱癌的术前使用。也就是说，这项试验的用法目前还在国内已批适应症之外。要进临床常规，需要等监管审批，或者参加相应的临床试验。

对正在面对这个决定的人，眼下能做的是把前提搞清楚：病理是不是肌层浸润、肾功能和体能够不够用顺铂、有没有可以参加的试验。能用顺铂的人，含顺铂的术前化疗仍然是标准做法，不用因为这项新结果去换方案。

这项试验改变的是用不了顺铂的那部分人的处境。过去他们直接上台切膀胱，两年之内一半人出事；现在有一套在随机试验里把复发和死亡风险都降下来的术前方案，代价是三分之一左右的人会经历治疗引起的 3 级以上不良反应，近五分之一的人出现手脚麻木。这个账要和医生一项一项算，急着加药、把三种药都堆上去反而过犹不及。

参考来源

Powles T, et al. N Engl J Med 2026 (VOLGA)

Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Eur Urol 2005

Galsky MD, et al. J Clin Oncol 2011

Challita-Eid PM, et al. Cancer Res 2016

Heiser RA, et al. Mol Cancer Ther 2024

AI 辅助整理，作者审核；内容仅供参考，具体诊疗请遵医嘱。