Cell Metab | 产后抑郁经乳液囊泡影响子代神经发育的全新通路

2026年10月2 7日，南京大学陈熹、张辰宇、陈迪俊团队与南京医科大学附属妇产医院季晨博、上海交通大学陈张朋合作在Cell Metabolism上发表题为Postnatal depression-associated breastmilk extracellular vesicles mediate intergenerational effects on offspring neurodevelopment的研究论文，该研究首次发现产后抑郁相关乳液囊泡miRNA成分变化，会在生命早期影响子代脑内的特定神经环路，干扰海马新生神经元的成熟，揭示了“母亲抑郁状态-乳液囊泡miRNA-子代神经发育”的代际遗传通路，为理解生命早期环境如何影响脑发育及远期脑健康提供了新的机制线索。该项研究凸显了母亲心理健康在婴儿早期发育环境中的重要地位。

产后抑郁与子代神经发育

全球约10%–20%的产妇会经历产后抑郁，这是围产期常见的精神健康问题。流行病学研究显示，产后抑郁母亲的孩子在认知与语言发育、行为管理、学业发展等方面均面临更大挑战，且罹患青春期抑郁症的风险更高。既往研究多从遗传易感性、宫内环境，以及出生后的照护和亲子互动等方面解释这一联系。但是，孩子受到的影响为何会涉及如此多的方面、持续如此之久，母亲的心理状态究竟通过怎样的分子机制和信号通路影响子代发育？这个问题一直没有清晰的答案。

线索竟藏在乳液里

哺乳是出生后母婴联系的重要枢纽，母乳除提供营养外，还含有多种生物活性成分。为明确哺育环境的作用，研究团队首先开展小鼠交叉哺育实验，让健康母鼠和抑郁模型母鼠交换哺育幼鼠。结果显示，健康母鼠所生、由抑郁模型母鼠哺育的幼鼠，比抑郁模型母鼠所生、由健康母鼠哺育的幼鼠表现出更明显的认知和情绪相关行为异常，充分说明哺育环境对后代神经发育有重要影响。

在对多个脑区分析后发现，由抑郁模型母鼠哺育的幼鼠，其海马齿状回新生神经元树突变短、分支减少，兴奋性突触输入频率升高。异常主要出现在神经元成熟阶段，而非神经干细胞增殖减少。这些变化在出生后第21天即可检测到，并在成年检测时点仍然存在，表明早期哺育环境的影响可以持续到后续发育阶段。

乳液囊泡作为信使把“抑郁信号”送进子代大脑

母乳中含有大量microRNA（miRNA），其中相当一部分被包裹在直径仅30–150纳米的小细胞外囊泡（small extracellular vesicle，sEV）中。研究团队发现，产后抑郁母亲母乳囊泡中的miRNA图谱被明显重塑，miR-15a-5p、miR-15b-5p和miR-205-5p上调最为突出，小鼠模型复现了同样变化。借助荧光报告小鼠，研究人员观察到哺乳仅3天，幼崽海马、皮层和下丘脑神经元中即出现来自母乳囊泡的荧光信号，说明母源的囊泡通过哺乳进入了子代大脑。报告基因实验进一步表明，进入子代脑内的母乳miRNA在“高效工作”，对子代大脑的基因产生显著的调控作用。给予健康幼鼠产后抑郁母亲的母乳囊泡，即可促使其在断奶后表现出认知障碍；去除囊泡的母乳组分则无此效应。在抑郁母鼠乳腺中特异性敲除囊泡分泌关键因子Rab27a后，其母乳囊泡分泌量下降58%，由此抑郁母鼠所哺育幼崽的认知与神经发育缺陷随之明显好转。

SuM兴奋性神经元mGluR8是关键靶点

通过全脑和下丘脑单细胞转录组分析，团队将研究重点定位于下丘脑乳头体上核（SuM）的兴奋性神经元。示踪实验显示，这些神经元的轴突投射至海马齿状回，与新生颗粒细胞形成接触。进一步研究发现，SuM神经元中的代谢型谷氨酸受体mGluR8表达受到影响。该受体位于SuM神经元投射至齿状回的轴突末梢，参与调节谷氨酸释放，限制过强的兴奋性输入。正常情况下，小鼠SuM中的mGluR8表达在出生后0-21天逐步升至成年水平。在产后抑郁乳液囊泡暴露条件下，这一上调过程受到抑制。即使哺乳期暴露结束，成年期进行检测时的表达水平仍然偏低。

为检验mGluR8的作用，团队针对SuM投射至齿状回的神经元开展干预。在健康母鼠哺育的幼鼠中降低mGluR8表达，可重现相关异常；在抑郁模型母鼠哺育的幼鼠中提高其表达，则能改善行为表现、神经元形态和突触功能。在子代SuM神经元中抑制相关miRNA的作用，也能改善相应缺陷。这些结果表明，乳液囊泡miRNA对mGluR8表达的抑制，是产后抑郁子代神经发育异常的重要环节。

为进一步了解这些变化如何影响神经元活动，团队还利用微型头戴式显微镜，记录自由活动小鼠海马新生颗粒细胞的钙活动。结果显示，在间歇期和记忆提取期，这些细胞的钙活动频率升高。但跨天追踪同一批神经元后，研究人员发现，与情境记忆相关的细胞在再次激活时，活动幅度反而降低。这种“高频、低振幅”的活动特征表明，活动增多并不意味着记忆相关功能增强。总体活动更加频繁的同时，记忆相关反应却减弱，为理解小鼠的认知异常提供了神经活动层面的解释。

图1 母亲产后抑郁可导致母乳中的小细胞外囊泡富集特定的微小RNA。这些微小RNAs通过母乳喂养传递至子代的下丘脑，在下丘脑中抑制投射至海马的神经元内代谢型谷氨酸受体8（mGluR8）的表达，进而扰乱钙信号活动及新生神经元的整合，最终导致子代出现持续至成年期的认知功能障碍和情绪行为异常 （图源自Cell Metabolism）

重新认识母乳，重新认识产后抑郁

第一，母乳可通过活性成分直接参与子代脑发育。乳液囊泡携带的miRNA能够进入子代脑内，在特定时间窗影响特定神经元的基因表达，进而改变神经环路活动和新生神经元的成熟过程。健康状态下，这可能是母乳喂养带来长期认知益处的重要分子基础之一；而母体抑郁时，这一通路的变化则可能参与子代认知和情绪相关行为异常的发生。未来可通过人群随访，评估产后抑郁母乳囊泡miRNA与儿童长期发育的关系，明确其用于早期风险评估的价值。

第二，一条新的母婴分子通讯通路。 此前已有研究证实精子miRNA可传递父代的环境经历信息，该研究则表明乳液囊泡miRNA可作为母源环境信号的载体，补上了跨代表观遗传图景中的重要一环。“母亲抑郁状态-乳液囊泡miRNA-子代神经发育”这条通路，为理解生命早期环境如何影响远期脑健康，提供了新的理论框架。更宏观地看，这项研究进一步揭示了产后抑郁与子代发育风险之间的生物学联系，并在动物模型中发现了可干预的关键环节，为探索早期干预提供了实验依据。未来可继续探索在支持母乳喂养的前提下，改善母亲抑郁状态或干预相关分子通路，能否改善子代发育。

其三，母亲心理健康应得到充分重视。按照现有临床指导，产后抑郁母亲通常可以继续母乳喂养，并应获得及时的治疗和适合自身情况的喂养支持。目前的研究结果尚不足以作为改变临床喂养建议的依据，但充分提示社会、医疗系统和家庭应重视对孕产妇的心理支持与照护，不应由母亲独自承担疾病和育儿带来的压力。

总的来看，这项研究把“母亲情绪—母乳囊泡miRNA—子代神经发育”串成一条可检验、可干预的生物学通路：它既拓展了母乳功能的边界，也深化了对产后抑郁跨代影响的理解，并为围产期心理健康的早筛、早防、早干预提供了分子靶点和时间窗口。

该研究的第一作者为南京大学生命科学学院博士魏则旭，于冉冉、陶辰宇、徐俊楠、张爱霞为共同第一作者。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00436-5

制版人： 十一

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