冯悦/刘中秋/刘明贤: 口服埃洛石纳米管(赤石脂)的安全性研究 - 肠道归宿及相互作用机制

矿物药在中医药应用中具有悠久历史，埃洛石纳米管（Halloysite nanotubes，HNTs）是涩肠止泻中药赤石脂的主要成分，其为天然铝硅酸盐黏土矿物，具有独特的中空管状结构、高比表面积及内外表面不同的电荷性质，在药物递送与胃肠道功能材料领域具有应用潜力。然而，与球状纳米材料丰富的研究基础不同，刚性高长径比纳米材料口服后的肠道命运、在体内如何转运与排泄、安全窗口剂量为多少，以及长期高剂量摄入可能带来的安全风险，仍缺乏系统性研究。

据此，广州中医药大学中药学院刘中秋教授团队冯悦博士与暨南大学化学与材料学院刘明贤教授围绕天然管状黏土纳米材料的口服安全性开展研究，系统揭示了埃洛石纳米管在胃肠道中的体内命运及其与肠道的相互作用机制。研究发现，HNTs在模拟胃肠道环境中能够较好地维持管状结构，口服后大部分随粪便排出而不进入肠上皮细胞。其在小鼠上的最大耐受剂量为18-36 g/kg每天，折算于人体可达1.26-2.52 kg每天。在亚致死剂量下，HNTs可引起氧化应激、肠道代谢改变及炎症相关反应。

近日, 该工作以“Intestinal fate and interaction mechanisms underlying the systemic safety of oral tubular clay nanomaterials”为题在国际期刊Chemical Engineering Journal（IF=12.5，一区Top）发表。广州中医药大学中药学院研究生吴艺锦、刘迪为本文的共同第一作者，广州中医药大学冯悦博士、刘中秋教授与暨南大学化学与材料学院刘明贤教授为共同通讯作者。

图1. 口服管状黏土的肠道归趋与相互作用机制

该研究对HNTs的理化性质进行了系统表征。透射电子显微镜结果显示，HNTs具有典型的中空管状结构，平均长度为384.96 ± 86.74 nm，外径为72.26 ± 3.22 nm。X射线衍射和傅里叶变换红外光谱结果验证了其晶体结构及特征基团。此外，研究考察了HNTs的粒径和表面电位变化，并分析了其与肠上皮细胞的相互作用，为进一步研究HNTs的胃肠道行为提供了基础（图2）。

图2. HNTs的理化表征及其与肠上皮细胞的相互作用

共聚焦显微镜结果显示，随着时间延长，细胞内HNTs荧光信号逐渐增强，并呈现明显的溶酶体共定位趋势。与此同时，HNTs处理可引起细胞内活性氧水平升高。细胞凋亡结果显示，当HNTs浓度低于100 μg/mL时，细胞凋亡率整体较低；随着浓度升高，凋亡率逐渐增加，在高浓度处理下最高达到23.0%。结果提示，HNTs的细胞内转运及其相关氧化应激可能参与高浓度条件下的肠上皮细胞损伤（图3）。

图3. HNTs在肠上皮细胞内的转运、氧化应激及细胞凋亡

HNTs经模拟胃液和肠液处理后，晶体结构整体保持稳定，仅（001）晶面的半峰宽降低，其余特征衍射峰的位置和强度基本未发生变化。TEM结果进一步表明，不同孵育时间下HNTs的管状形貌基本完整，未见明显断裂或塌陷。口服后2、4和6 h均未在肠上皮细胞内观察到明显的HNTs，提示其跨越肠上皮屏障的程度有限。与此同时，在粪便中观察到大量结构完整的HNT，表明HNTs能够耐受模拟胃肠道环境，口服后主要滞留于肠腔并随粪便排出。

图4. HNTs在模拟胃肠道环境中的结构稳定性及其在体内消化道中的排泄行为

研究开展了为期3周的小鼠灌胃实验。结果显示，HNTs的生物学效应具有明显的剂量依赖性，最大耐受剂量估计为18-36 g/kg/day。进一步观察发现，亚致死剂量组小鼠出现腹部及小肠扩张、肠道转运速率下降等现象，组织病理学检查还发现肾脏及其他脏器存在不同程度的组织学改变（图4）。进一步通过代谢组学和转录组学分析发现，HNTs口服后，差异代谢物主要富集于甘油磷脂代谢、花生四烯酸代谢及氧化磷酸化等通路，差异表达基因则主要涉及细胞色素P450介导的药物及外源物代谢、谷胱甘肽代谢、胆固醇代谢、胆汁酸代谢和氧化磷酸化等通路。上述结果提示，HNTs口服后除可能引起胃肠道功能及组织学改变外，还可能影响肠道脂质代谢、外源物代谢和氧化应激相关过程。

图5. 口服HNTs的剂量反应、最大耐受剂量及组织病理学变化

综上, 本工作系统研究了矿物药HNTs经口服后的肠道命运与安全性机理。体外结果显示HNTs在肠上皮细胞中的摄取具有尺寸依赖性并在溶酶体内蓄积，在极高剂量下通过活性氧驱动的氧化应激和细胞凋亡产生细胞毒性（IC50为3687 µg/mL）。小鼠口服实验发现，HNTs在胃肠道内结构稳定、极少进入肠绒毛上皮细胞和其他器官，主要经粪便排出。经梯度浓度筛选后，确认HNTs的大耐受剂量为18~36 g/kg每天，在亚致死剂量（18 g/kg每天）剂量下，其可引起肠道氧化应激、炎症反应及脂质代谢紊乱，但未造成严重器官损伤。多组学分析表明亚毒性剂量HNTs可影响甘油磷脂和花生四烯酸代谢，激活细胞色素P450和谷胱甘肽依赖的解毒通路，并改变肠道菌群组成向与炎症和脂质代谢相关的特征。本研究确定了HNTs安全的剂量范围，阐明了管状黏土纳米材料引起肠道稳态扰动的潜在机制，为新型胃肠道纳米治疗材料的开发提供了参考。

本工作感谢国家自然科学基金、国家重点研发计划、中医药广东省实验室项目、广东省自然科学基金、广州市科学技术局基础与应用基础项目提供经费支持。

https://doi.org/10.1016/j.cej.2026.182288

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