肺癌新药来袭！肿瘤缩小近九成、毒性更可控？哪些肺癌患者可能获益？

作者：seacat

抗PD-1/PD-L1免疫治疗仍有一半患者不应答，尤其是PD-L1阴性人群获益更低；4-1BB这个能"给T细胞踩油门"的靶点，因肝毒性或效力不足沉寂二十年。国内自主研发的PD-L1/4-1BB双抗奥帕替苏米单抗（LBL-024，维利信®）采用"条件性激活"设计，试图破解这一难题。

WCLC 2026公布的II期数据显示：维利信一线联合化疗治晚期非小细胞肺癌总体客观缓解率（ORR）达 71.0%；其中鳞癌ORR高达87.1%，且PD-L1阴性与阳性患者缓解率几乎相同——首次让"免疫冷"人群获得同等获益；非鳞癌PD-L1阳性人群ORR 81.8%，但阴性人群疗效打折（41.2%）。

安全性方面，3级以上不良事件39.7%，未重演以往4-1BB单抗的肝毒性。该药目前已获NMPA优先审评（EP-NEC适应症在审）和FDA两次快速通道资格，有望成为全球首个4-1BB通路抗体。但需注意：数据仅约60例、随访7个月，OS未成熟。

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免疫治疗仍有瓶颈，亟待新靶点破局

免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）改变了晚期肺癌的治疗格局，但放到具体患者身上，瓶颈很清晰：

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应答率有限。

PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC），无论鳞癌还是非鳞癌，历史ORR（客观缓解率）大致只有48%–62%——四成左右的患者肿瘤缩不下去。

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获益与PD-L1表达强相关，

"冷肿瘤"患者被落下。

非鳞癌PD-L1阴性（TPS<1%）患者接受K药+化疗的ORR只有约33%，中位PFS仅5.7个月。

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新靶点成药困难。

4-1BB（CD137）作为T细胞共刺激受体，理论上能激活并扩增细胞毒性T细胞、甚至让耗竭的T细胞"复活"，起到给免疫系统踩“油门”的作用，是最有潜力的免疫激动靶点之一。

但先前研发的针对该靶点抗体都失败了：urelumab因全身性4-1BB激活导致集中性高等级肝毒性而止步；utomilumab安全性尚可却效力不足、临床活性微弱。

"安全性"与"有效性"像跷跷板的两端，二十年来没有一款4-1BB抗体真正成药。

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4-1BB成药新思路：让"踩油门"只在肿瘤旁边发生

要让4-1BB真正可用，核心问题是：如何在肿瘤微环境里给到足够强的激活信号，同时避免在肝脏等正常器官里系统性激活。

业界探索的主流路径是PD-L1/4-1BB双特异性抗体——利用PD-L1在肿瘤细胞表面高表达、正常组织几乎不表达的特点，让抗体"停靠"在肿瘤上，再由肿瘤局部的T细胞提供4-1BB共刺激。但这条路本身也有陷阱：如果抗体对4-1BB亲和力过高，游离状态下也可能在肝窦等部位聚集激活，毒性还是会回来。

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LBL-024如何平衡毒性和疗效

LBL-024（通用名：奥帕替苏米单抗 Opamtistomig，商品名维利信®，南京维立志博研发）基于其专有的X-body双抗平台，设计逻辑正是针对毒性和疗效矛盾点：

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针对毒性——条件性激活。

LBL-024只有在先结合肿瘤细胞表面PD-L1之后，才会构象性地激活4-1BB臂；在没有PD-L1阳性细胞的正常组织里，它对4-1BB信号几乎没有激活作用。这就把"踩油门"的动作物理上限制在肿瘤微环境内，从机制上规避urelumab式的肝毒性。

图一 LBL-024只在PD-L1阳性细胞才激活4-1BB信号

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针对疗效——

悬殊的亲和力配比扩大有效浓度窗

它对PD-L1与4-1BB的亲和力比约为300:1，而国外同类PD-L1/4-1BB双抗acasunlimab（GEN1046）约为0.9:1。悬殊的配比意味着：在药物浓度上升到足以在肿瘤外"误伤"4-1BB之前，肿瘤内的PD-L1结合早已饱和。临床前头对头数据直接显示其治疗窗优于acasunlimab；临床剂量爬坡到25 mg/kg仍未达到最大耐受剂量（MTD）、未出现剂量限制性毒性（DLT）。

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不依赖VEGF通路，结构上规避出血风险

目前肺癌一线另一类"IO 2.0"路线是PD-1/VEGF双抗，但抗血管生成机制带来的出血风险，使中央型肺癌、空洞病灶等患者常被排除在获益之外。LBL-024不含VEGF臂，从机制上绕开了这类限制。

当然上述均为临床前研究，LBL-024是否高效低毒还要看临床数据，包括疗效和不良反应，此外还要看PD-L1阴性患者有没有效。

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WCLC 2026肺癌疗效数据：疗效边界在哪里？

2026年9月14日，LBL-024联合化疗一线治疗晚期NSCLC的II期研究（NCT06783647）数据以口头报告形式发布。先看人群难度：截至2026年7月1日共入组63例初治患者（非鳞31例、鳞癌32例），超90%为IV期，且PD-L1阳性率仅35.5%（非鳞）和43.8%（鳞癌），远低于自然人群60%–70%——即入组了相当比例的"免疫难治"人群；中位随访7.1个月。总体（62例可评估）： ORR 71.0%，疾病控制率（DCR） 95.2%，6个月无进展生存（PFS）率70.6%。对照历史上PD-1单抗+化疗在鳞癌/非鳞癌的ORR约62.2%/48.3%。

分亚组看，疗效边界并不均匀：

① 鳞癌（32例，中位随访7.4个月）——疗效数据最强，且与PD-L1无关：

鳞癌亚组

鳞癌亚组PD-L1阴性与阳性两组ORR和6个月PFS率没有明显差异，均超过80%。PD-L1阴性通常是标准免疫治疗获益较小的人群，4-1BB臂"踩油门"似乎补上了这部分患者T细胞激活不足的短板。87.1%的ORR也高于PD-1/VEGF双抗的历史数据（约75.9%）。

② 非鳞癌（31例，中位随访6.9个月）——PD-L1阳性获益突出，阴性明显打折：

非鳞癌亚组

非鳞PD-L1阳性人群数据亮眼，且部分患者随着随访延长从"稳定"转"缓解"，提示疗效持续加深；但非鳞PD-L1阴性人群ORR仅41.2%，6个月PFS率仅30.7%，明显弱于鳞癌阴性人群——一个合理的推测是，4-1BB臂需要肿瘤内已有一定的T细胞浸润才能发挥作用，非鳞PD-L1阴性人群若缺乏浸润则"无处发力"。

鳞癌和非鳞癌PD-L1阴性人群的疗效差异，提示这两种肿瘤类型的免疫微环境存在差异，鳞癌即使PD-L1阴性，T细胞浸润的数量仍不低，多到可以激活低亲和力的4-1BB臂。而非鳞癌PD-L1阴性，则T细胞浸润数量更少，整体免疫表型倾向于更加“冷”或受抑制的状态，很难在PD-L1阴性的状态下激活4-1BB臂。

一句话概括疗效边界：鳞癌全人群、非鳞PD-L1阳性人群是目前非小细胞肺癌疗效最强的方向。

③ 其他瘤种旁证（>2年随访的单药长拖尾）：

化疗失败的胆道癌中位总生存期（OS） 7.5个月；PD-1+贝伐珠单抗失败的肝癌中位OS 13.3个月；化疗失败的卵巢癌中位OS 26.5个月。提示LBL-024在难治肿瘤有长期疗效。

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LBL-024安全性如何？

疗效之外，LBL-024的安全性到底处于什么水平，可从不同研究窥见一二。

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NSCLC II期研究（WCLC 2026）

整体3级以上不良事件（TEAE）发生率 39.7%；归因于LBL-024的3级以上不良事件 28.6%；随访从3.6个月延长至7.1个月，未观察到新的安全信号；

最常见的治疗相关不良事件是贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少——即典型的化疗骨髓抑制谱，而非新型免疫毒性；

最受关注的肝毒性：谷丙转氨酶（ALT）升高整体发生率约30%，以1–2级为主，3级仅1例，且基本为一过性，无需特殊处理。对照urelumab当年因肝毒性折戟，这是机制设计在临床上最直接的验证；

需要说明：随访延长后不良反应发生率有所上升，但主要是化疗毒性随用药周期累积所致；度过化疗阶段、进入LBL-024维持期后，安全性负担主要来自单药。

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更大数据库的旁证

（肺外神经内分泌癌EP-NEC人群，

联合EP/EC化疗，ASCO 2025）

所有级别治疗相关不良事件（TRAEs） 98.2%，≥3级TRAEs 80.0%，其中主要是中性粒细胞减少（61.8%）、白细胞减少（36.4%）等化疗相关骨髓抑制；

免疫相关不良事件（irAEs）发生率32.7%，≥3级irAEs仅12.7%（其中免疫性心肌炎3.6%）；

因TRAEs停药3.6%，报告1例（1.8%）治疗相关死亡（4级白细胞减少合并肺栓塞、感染性休克），联合化疗方案的重度骨髓抑制风险是真实存在的，需要医生严密监测；

全项目汇总（n=175）：≥3级不良事件39.4%，≥3级TRAEs 20.6%；因TRAEs中断治疗22.3%、停药4.0%；无DLT、I期未达到MTD。

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与现有方案的横向参照：

K药+化疗（KEYNOTE-189）的3级以上TEAE发生率为74.8%，且约40%患者因不良事件停药；LBL-024联合化疗的对应数字明显更低。

当然，跨研究比较只能作参考，但这是目前仅有的量化参照系。

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患者实际要面对什么

如果将来接受LBL-024联合化疗，最常见的不适仍是化疗相关——白细胞/中性粒细胞减少（感染风险）、贫血（乏力）、恶心等，需要定期查血常规，必要时用升白/升血小板药物；同时要按免疫治疗常规监测甲状腺功能、心肌酶和肝功能。出现持续发热、气促、胸闷、黄疸等要及时就医。

图片来源：包图网

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上市之路走到哪一步？

2024年10月：中国NMPA突破性疗法认定；用于单药治疗既往接受过二线及以上化疗后进展的晚期肺外神经内分泌癌（EP-NEC）患者；

2024年11月：美国FDA孤儿药资格（肺外神经内分泌癌 EP-NEC）；

2026年1月：FDA快速通道资格（EP-NEC）；

2026年9月：治疗经治EP-NEC的NDA获NMPA受理并纳入优先审评——若获批，将是全球首个获批的4-1BB通路抗体药物；

2026年10月12日：再获FDA快速通道资格（一线胆道癌），系第二次获此认定，FDA并建议尽快沟通BTC的美国注册路径；另已获欧盟孤儿药认定。NSCLC一线III期临床预计也将启动。

总结

LBL-024的价值不在于"又一个双抗"，而在于它用工程化手段回应了4-1BB领域二十年的核心矛盾——是否真正做到了"在肿瘤里强激活、在肝脏里不激活"，目前的早期数据是支持的；但最终结论，要靠更大的样本和更长的随访来书写，不良反应数据与疗效数据同样需要在III期中被完整检验。

参考文献

1、MO07.06 - Phase II Study of Opamtistomig (LBL-024), a PD-L1/4-1BB Bispecific Antibody Plus Chemotherapy in First-Line Advanced NSCLC,Presented at WCLC 2026.

2、Lu M, Zhang P, Luo S, et al. A novel and uniquely designed bispecific antibody (LBL-024) against PD-L1 and 4-1BB in patients with advanced malignant tumors and neuroendocrine carcinoma: phase I/II first-in-human study (LBL-024单药，ASCO 2024口头报告）. J Clin Oncol. 2024;42(16_suppl):4010.

3、Lu M, Zhang P, Liu B, et al. Assessment of efficacy of LBL-024 combined with etoposide/platinum-based chemotherapy in treatment-naive advanced extrapulmonary neuroendocrine carcinoma (EP-NEC): a multicenter phase Ib/II trial（ASCO 2025）. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):2500.

图片来源：包图网

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