北京
炎症性肠病（IBD）患者的肠道疼痛有时很剧烈，而且这种疼痛并不总在炎症受控、结肠镜检查结果正常时消失。一项新的实验室研究找到了一条此前未知的疼痛通路，可能解释这一现象。相关发现发表在《科学免疫学》（Science Immunology）杂志上，同时也指向一种可能阻断该疼痛的途径。
"肠道炎症一直被认为像一场火灾：感觉神经因为烟和热而报警，火被扑灭后警报就该停了。"研究共同作者、上海交通大学医学院附属第九人民医院医生许恒（Heng Xu）说。他和同事试图分离出：在没有可见的"火"或"烟"时，究竟是什么在引发疼痛。
许恒在邮件中表示："我们发现的是，组织本身的质地发生了变化。它变硬、弹性下降，有点像疤痕，而仅仅是这种僵硬，就足以在火熄灭后继续触发警报。"
在溃疡性结肠炎——IBD 最常见的形式——中，炎症会导致肠道溃疡，并带来血性腹泻、腹部绞痛等症状。多种药物可以帮助压制这种炎症，但这不一定能消除患者的疼痛。研究人员想知道，驻留在肠道里的免疫细胞是否参与了这个持续存在的疼痛。
他们把目光聚焦在一种名为 Piezo1 的蛋白上：在免疫细胞中，它已知参与炎症；在神经元中，它参与疼痛信号。团队观察了这种蛋白的活性在结肠炎背景下是否发生变化。
"我们从单细胞测序数据入手，这些数据来自溃疡性结肠炎患者的肠道组织，以及患病小鼠的组织。"许恒说，"有一种细胞类型很突出：一种长期居住在肠壁里的免疫细胞，而不是在出问题时才从血液中赶来的细胞。"这类细胞在结肠炎肠道中的数量高于健康肠道，而且它们携带的 Piezo1 比其他被分析的细胞更多。
"它们就贴在那里，接触着神经末梢。"许恒补充说。
在几项针对患结肠炎实验小鼠的实验中，团队用探针按压肠道组织，测量其硬度。结果显示，与健康小鼠相比，肠道在两种疾病模型中更硬：一种有可见炎症，另一种几乎没有炎症。
他们也测量了两组小鼠的疼痛水平。"在几乎没有可见肠道炎症的小鼠身上，疼痛依然存在，这就是为什么结肠镜看起来正常，患者却在疼。"许恒说。
随后他们观察了两组小鼠体内的 Piezo1。许恒说，这种蛋白位于免疫细胞膜上，当周围变硬的组织被拉扯或挤压时，就像按下一个按钮、打开一个通道。这会引发一连串反应，最终导致疼痛。
具体来说，钙离子通过该通道涌入细胞，这一激增把一种名为 NF-kB 的蛋白从细胞内部液体送进细胞核——储存 DNA 的控制中心。在那里，NF-kB 接入一个基因，命令细胞制造神经生长因子（NGF），随后 NGF 离开免疫细胞。
NGF 已知会放大体内的疼痛信号，它与附近的感觉神经元相互作用。研究提示，这些神经末梢变得更密集、变得超敏，使普通的肠道活动也变得疼痛。
研究人员用化学物质作为免疫细胞中 Piezo1 的开关，一种打开通道，另一种关闭通道。在此过程中，他们追踪钙信号和 NGF 的产生，两者都随开关同步升降。许恒说，这一结果提示，Piezo1 的活性既是该反应的必需条件，单靠它也足以在这些细胞中触发反应。
阻断这一连串事件，消除了两组小鼠的疼痛超敏。研究人员尝试从肠道免疫细胞中完全移除 Piezo1 基因，发现这消除了疼痛。他们同时指出，移除该基因也没有让健康小鼠出现问题。
未参与这项研究的西奈山伊坎医学院马克·莱布沃尔神经炎症与感觉中心科学主任胡红珍（Hongzhen Hu）表示，这项研究"对照做得很好"。她在邮件中说，未来研究应关注协调炎症的化学信使——细胞因子，并确定同样的连锁反应是否发生在人类细胞中。
许恒也指出，小鼠实验可能无法反映患者的长期慢性病程，因为小鼠只是短暂出现症状。
许恒和同事现在的目标是开发一种靶向 Piezo1 的药物，在局部关闭肠道疼痛，而不抑制整个免疫系统。相比现有选择（如免疫抑制剂或阿片类药物），这会是更有针对性的治疗。
许恒提到，其他科学家曾探索用抗 NGF 疗法治疗其他慢性疼痛，但没有用于溃疡性结肠炎。他说，完全阻断 NGF 可能有弊端，因为 NGF 也有维持神经的作用。
因此，要把这些发现转化为疗法还需更多工作。但就目前而言，这项工作揭示了免疫细胞如何感知一种物理变化——比如组织变硬——并将其转化为疼痛信号。
"对疼痛研究领域来说，这是一种概念上的转变。"许恒说。
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