上海
题图|Unsplash
撰文 | 宋文法
NK细胞是先天免疫淋巴细胞，与适应性免疫细胞不同，它们无需抗原预先致敏，就能识别并杀伤肿瘤细胞与病毒感染细胞，是机体免疫监视的第一道防线。
多不饱和脂肪酸（PUFA）是人体必需脂质，分为Omega-3和Omega-6两大亚类，人体无法自身合成，主要从鱼类、坚果和植物油等膳食来源获取。此前研究普遍认为，PUFA具有抗炎、保护心血管等益处。然而，尚不清楚其对NK细胞功能的影响。
近日，耶鲁大学医学院科研团队在"Science Signaling"期刊上发表了一篇题为"LRP5-dependent transport of polyunsaturated fatty acids serves as an immune checkpoint for natural killer cells"的研究论文。
研究显示，膳食PUFA可通过受体LRP5进入NK细胞，进而抑制mTORC1信号通路和糖酵解，而糖酵解正是NK细胞发挥细胞毒性的关键，从而削弱机体抗肿瘤免疫。
通过动物模型证实，膳食补充EPA和花生四烯酸（AA）会促进肿瘤生长，而PUFA缺乏饮食则能抑制肿瘤进展。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队首先构建了NK细胞特异性敲除低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）小鼠模型，随后接种MC38结肠癌或B16黑色素瘤细胞，结果发现，小鼠肿瘤生长明显减缓，生存期显著延长。
此外，肿瘤内的NK细胞表达出更高水平的颗粒酶B和干扰素-γ，杀伤肿瘤细胞的效果也大幅提升。
进一步分析发现，敲除LRP5显著降低了NK细胞对EPA和AA的摄取，脂质组学同样证实，在LRP5缺失的NK细胞中，含4、5、6个双键的PUFA磷脂（AA、EPA、DHA等）明显减少，而饱和/单不饱和脂质基本不变。
实验证实，这种增强效应依赖于LRP5的LDLa结构域，仅删除LDLa结构域即可重现LRP5敲除表型，即显著降低NK细胞PUFA摄取，抑制肿瘤生长。
这表明，LDLa结构域是NK细胞转运PUFA的关键元件，当删除LDLa时，NK摄取PUFA的能力明显下降。
机制上，膳食PUFA可通过LRP5进入NK细胞，PUFA反过来抑制了mTORC1信号通路和糖酵解代谢，而糖酵解正是NK细胞发挥细胞毒性功能所必需的代谢途径。当敲除LRP5后，NK细胞mTORC1通路活性上调，糖酵解能力显著增强。
当重新补充EPA时，可显著抑制野生型NK细胞的mTORC1信号、糖酵解和杀伤功能，但对LRP5缺失的NK细胞无效。这证实了，正是LRP5转运的PUFA，抑制了NK细胞抗肿瘤功能。
值得注意的是，研究团队还进行了小鼠体内实验，结果显示，缺乏PUFA的饮食能显著抑制小鼠肿瘤生长，而在正常饮食小鼠中补充EPA和AA会促进肿瘤生长，但不影响NK细胞缺失LRP5小鼠。
图源：参考文献
研究人员表示，鱼油等多不饱和脂肪酸被广泛用作膳食补充剂，虽然对心血管有益，但这项研究提醒，在肿瘤患者中，其可能会削弱NK细胞抗肿瘤监视，值得更多关注和深入研究。
综上，研究表示，膳食PUFA可通过LRP5进入NK细胞，进而抑制mTORC1信号和糖酵解，最终削弱NK细胞的抗肿瘤活性。靶向LRP5或调整膳食PUFA摄入，可能成为增强NK细胞免疫治疗的新策略。
参考文献：
https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.ady2865
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