河北
阿尔茨海默病的典型特征之一是大脑中一种名为β淀粉样蛋白的肽的积累。7月22日发表在《自然·通讯》上的一项新研究揭示了这种肽有害形态的原子结构。
β淀粉样蛋白是一种天然肽，健康大脑中也有。但在阿尔茨海默病中，这些肽会异常地结成一团，形成大块斑块。科学家们知道这些斑块与阿尔茨海默病之间的关联已有一个多世纪，但这种积累究竟是真的在损害大脑，还是仅仅是疾病的副产品，一直争论激烈。
在健康的β淀粉样蛋白和大型斑块之间，还存在一种中间状态。新出现的证据表明，正是这些中间体——也就是所谓的“寡聚”β淀粉样蛋白——造成了大脑损伤，但它们的结构一直未知。现在，耶鲁医学院的一组研究人员首次明确了这种中间形态的特征。
在过去几年中，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准两种减少大脑中淀粉样蛋白β含量的疗法，但其疗效有限，且可能引起严重的副作用。科学家们表示，这些发现有助于开发针对有害形式淀粉样蛋白β同时保留非致病形式的新疗法。
“这种中间状态——‘寡聚’状态——很可能正是真正造成大脑损伤的状态，但我们一直不清楚它究竟是什么，因此一直没能找到用药物精准靶向它的最佳办法，”医学博士、耶鲁大学医学院神经病学 Vincent Coates 教授兼神经科学系主任、该研究首席研究员 Stephen Strittmatter 说。
揭示寡聚淀粉样蛋白β结构
在过去十年中，Strittmatter 的团队一直在研究神经元上与“寡聚”淀粉样蛋白β相互作用的受体。通过这项工作，他们发现这些受体与肽紧密结合。因此，科学家们一直难以确定寡聚淀粉样蛋白β的结构，因为这些肽难以从受体上剥离，而且大脑中游离的寡聚淀粉样蛋白β极少。
为了克服这一挑战，斯特里特马特团队用一种能够将“寡聚”淀粉样蛋白β从受体上置换下来的药物，处理了受阿尔茨海默病影响的人脑组织。然后，他们将这种毒性肽从其他形态中分离纯化出来。当研究人员将纯化的寡聚肽加入培养的人神经元中时，细胞受到了损伤，这说明这些肽仍然具有生物活性。
接着，他们使用几种显微镜方法观察了该肽的结构。斑块淀粉样蛋白β是数千纳米长的长丝，而“寡聚”淀粉样蛋白β不同，它由约65纳米的短棒组成。虽然这些寡聚体在结构上与斑块相似，但他们发现了原子基团排列方式上的关键差异。因此，与受体结合的有毒“寡聚体”实际上是不同于斑块淀粉样蛋白β的短棒。
“它们具有独特而鲜明的结构，”斯特里特马特说。
他们还发现，“寡聚”淀粉样蛋白β能够刺激更多毒性肽的形成。“聚合过程不利于长丝状结构的形成，”斯特里特马特说。
2023年，美国食品药品监督管理局批准仑卡奈单抗（Leqembi）作为首个用于治疗阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白β疗法。次年，又批准了第二种名为多奈单抗（Kisunla）的药物。然而，这些药物只能让病情进展慢大约30%，且可能引起严重的副作用，包括脑部炎症和出血。这些抗体同时靶向斑块型淀粉样蛋白β和“寡聚”淀粉样蛋白β，但其毒性很可能源于对斑块形态淀粉样蛋白的清除。
通过了解淀粉样蛋白β不同亚型之间的结构差异，科学家们或许能够开发出能精准靶向有害中间形态的更好药物。
“现在我们已经能在阿尔茨海默病大脑中对有害物质实现原子级分辨率的观测，我们希望这能带来治疗这种病的新方法，”斯特里特马特说。
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
