Science封面：GLP-1类药物已彻底改变肥胖及其他代谢疾病的治疗，然后呢？

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，是治疗肥胖及其他代谢疾病的最有效药物之一。随着这些药物的广泛应用，人们已清楚认识到，其作用远不止于传统上代谢相关疾病，还会影响多个其他器官系统，尤其是大脑。该领域的研究也不断拓展，不再局限于只将 GLP-1 受体作为靶点，而是通过开发更多药物和联合用药方案，帮助优化患者治疗。

2026 年 11 月 5 日，国际顶尖学术期刊Science发表了以封面文章形式发布了“GLP-1 and Beyond”特刊，该特刊共 7 篇文章，包括 1 篇介绍文章，2 篇观点文章，1 篇政策讨论，以及 3 篇综述论文。

超越 GLP-1

直到近期，肥胖患者通常仍被期望通过饮食和运动来控制体重，而药物干预则主要用于糖尿病和心血管疾病等合并症。虽然已有部分药物可用于促进减重，但由于副作用难以耐受、疗效有限或两者兼有，它们并未成为成熟的治疗方案。迄今为止，治疗肥胖最可靠的干预手段仍是减重手术，但由于手术本身的风险以及终身副作用，它仅用于病情最严重的患者。

近年来，随着靶向代谢的药物问世，尤其是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的出现，这一局面发生了变化。这些药物最初是为糖尿病研发的，随后在肥胖治疗中的应用日益广泛。随着这些药物逐渐被大众接受，它们的使用人群已从仅患有肥胖及其他代谢疾病的患者，扩展到只想变瘦的人。然而，靶向代谢的药物并非万能药。尽管有些人将其作为“生活方式药物”使用，但也有人深受严重副作用的困扰。此外，人们还担心会持续依赖这些药物来防止体重反弹。

所有这些都表明，有必要更深入地了解在这些药物存在或缺失的情况下，脂肪组织重塑背后的生物学过程，并开发作用机制不同、或能减少脱靶反应和副作用的新药。新近证据还表明，GLP-1 受体激动剂及其他靶向代谢药物可能对神经退行性疾病和成瘾等神经系统和精神疾病产生意想不到的影响，并可能有助于癌症预防，尽管其中仍存在许多未知因素。最后，人们对这些药物日益广泛的关注可能带来的影响，也引发了关于个人患者和整个国家在药物可及性与公平性方面的疑问。

成瘾治疗中的 GLP-1 受体激动剂

这篇观点文章探讨了GLP-1 受体激动剂在成瘾治疗中的潜力。文章指出，这类原本用于治疗肥胖和糖尿病的药物，能够通过调控大脑多巴胺奖赏系统，减少对酒精、尼古丁、阿片类药物和兴奋剂的渴求。与传统将成瘾视为单纯脑部疾病不同，作者提出应将其置于“全人健康”框架下理解，因为 GLP-1 不仅作用于神经系统，还广泛影响代谢、免疫、内分泌和心血管等多个身体系统。慢性物质滥用会扰乱这些系统，而 GLP-1 作为关键的信号分子，能协调能量平衡、炎症反应和压力适应。回顾性研究和临床试验已初步显示，GLP-1 受体激动剂可降低饮酒量和吸烟率，但疗效因药物种类和患者代谢状态而异。该文章也指出了许多未解问题，例如停药后复发风险、对正常体重人群的安全性、与现有成瘾药物的相互作用等。总体而言，GLP-1 受体激动剂为成瘾治疗提供了一种整合身心、去污名化的新思路，有望推动个性化医疗和基层医疗的融合。

GLP-1 疗法与癌症风险

这篇观点文章指出，GLP-1 类药物与癌症风险的关系尚无定论。此类药物可能通过减重、改善代谢、减少烟酒摄入等途径间接降低癌症风险，也可能直接作用于肿瘤组织，但效果因癌种而异。目前主要证据来自糖尿病患者，而非减肥人群，且多数研究随访时间短（仅 2 年左右），而癌症发展常需十年以上。此外，对照药物的选择、患者停药率高等因素也干扰了结果解读。作者强调，不能单凭某一类研究下结论，需结合临床试验、观察性研究和机制研究综合判断，并呼吁开展更长期、更严谨的科学研究。

扩大 GLP-1 类药物的全球可及性：挑战与机遇

这篇政策讨论文章探讨了GLP-1 类药物的全球可及性问题。全球超 10 亿人肥胖、约 5 亿人患 2 型糖尿病，但 GLP-1 类药物使用集中在高收入国家。2026 年司美格鲁肽关键专利到期，为仿制药扩大可及性提供了机遇，但各国因专利延期、附加专利和监管独占期不同，仿制药上市时间差异显著。生产方面面临原料短缺、多肽制造难度大等挑战。同时，超过 170 种新一代基于肠促胰素的药物正在研发中，可能带来更优疗效或便利性，但这些新药受专利保护、价格高昂，可能导致市场分层：富裕国家用新药，贫困国家用老药。文章还讨论了通过自愿许可、药品专利池、世界卫生组织基本药物清单等方式促进公平获取，并指出肥胖治疗缺乏类似 HIV 领域的资助和配送基础设施，融资仍是重大挑战。

当脂肪适应：从生理重塑到疾病

脂肪组织会经历广泛的重塑，以适应不断变化的生理需求。这种可塑性涵盖脂肪细胞代谢和数量的变化、细胞外基质组织、血管化、免疫组成以及神经支配的改变。当这些过程协调一致时，可维持能量缓冲、产热、内分泌功能及局部组织支持。

病理性脂肪组织重塑会驱动肥胖相关并发症，并参与全身多个器官相关脂肪库所涉及的诸多疾病。在癌症中，肿瘤相关脂肪可形成促进肿瘤生长和侵袭的代谢与纤维炎症微环境，而其他脂肪库的重塑也可直接破坏邻近组织。近期研究已鉴定出调控适应性或病理性结局的间充质、免疫、血管和脂肪细胞状态。这些发现将治疗目标从减少脂肪量拓展至恢复脂肪生成、底物周转、产热能力及组织微环境功能。

脂肪组织微环境重塑

营养与生理状态下的脂肪组织重塑

病理状态下的脂肪组织重塑

脂肪组织重塑的系统性结局

肥胖管理药物：未来之路

肥胖现被广泛认为是一种慢性进行性疾病。导致肥胖的生物学机制改变通常需要长期治疗，包括药物治疗或减重手术。近几十年来，对肥胖病理生理学的理解已达到一定程度，使得肥胖管理药物（OMM）的研发可以理性开展。在明确外周器官向大脑传递分子信号以调控食物摄入和能量消耗方面取得的进展，推动了 OMM 的开发，这些药物似乎能够安全地实现可扩展且持续的体重减轻。然而，副作用、治疗反应异质性、长期代谢适应、依从性及其他因素可能限制现有 OMM 的使用，并为开发更多药物以改善肥胖人群的健康提供了理由。

下一代 OMM 的未满足需求与优先事项

针对肥胖能量平衡的综合治疗策略

肥胖药物治疗与认知

针对肥胖和2 型糖尿病的药物治疗，其对认知和大脑健康的影响正日益受到评估。来自临床前模型、观察性队列和临床试验的证据引发了广泛关注，但研究结果仍不一致。一个核心挑战在于确定潜在的认知效应究竟源于对神经回路的直接作用、改善心脏代谢健康所带来的间接后果，还是两者兼有。

该综述审视了心脏代谢疾病、衰老和阿尔茨海默病领域的相关证据，重点关注基于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的疗法，以及涉及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、胰高血糖素和胰淀素通路的联合治疗策略。该综述评估了受体药理学、大脑暴露水平、代谢背景和疾病分期如何塑造认知结局，并探讨机制上的清晰认知如何指导旨在维持或改善认知的治疗方案。

心脏代谢疾病与认知

肥胖药物治疗所靶向受体的脑内分布

肥胖药物治疗可能影响认知的直接、间接及交互通路

https://www.science.org/toc/science/current