全球首个！治疗性HPV疫苗三期临床达到主要终点，中国研究登上SITC口头报告

2026 年 11 月 7 日,北京东方略生物医药科技股份有限公司(以下简称“东方略生物”)宣布,其在研产品 VGX-3100 的中国 III 期关键性注册临床研究(HPV-303CHN)阳性顶线结果,入选第 41 届癌症免疫治疗学会(SITC)年会重磅突破性研究(Late-Breaking Abstract,LBA),并作为 LBA 专场第一个口头报告向全球公布核心数据,同时在大会 LBA 通道进行壁报展示。SITC 年会是全球肿瘤免疫治疗领域历史最悠久、规模最大的专业学术会议,其 LBA 通道专门面向“具有改变临床实践潜力”的人体干预性临床试验数据开放,入选 LBA 口头报告意味着该项研究的学术价值与临床突破潜力获得了国际同行评审体系的高度认可。

对于 HPV-16/18 相关宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL,包括 CIN2 和 CIN3)患者而言,这一进展所指向的问题远比一项临床试验本身更为切近:在“切除病灶”与“保留宫颈”之间,临床是否有可能第一次提供一种不依赖手术的药物治疗选择。

一个长期存在的临床两难:切掉病变,也切掉了什么

宫颈 HSIL 是宫颈癌前病变中风险最高的阶段,传统标准治疗以宫颈锥切术(冷刀锥切或 LEEP)为主。手术能够切除肉眼可见的病变组织,但代价并不轻微。研究显示,约 4%—13.6% 的患者术后可能出现宫颈狭窄,而宫颈组织的切除则与后续妊娠中早产、流产风险的上升相关。锥切高度超过 2 厘米时,早产风险增加近 5 倍;当切除后宫颈长度仅剩 5 毫米时,早产率可达 80%。更棘手的是,手术切除了病变,却未必清除了病因——一项由国家癌症中心牵头的真实世界研究显示,HSIL患者在接受宫颈切除治疗后,随访期间的复发或进展率接近10%,HPV 病毒的持续存在是这一风险的底层驱动因素之一。

一项针对中国 HSIL 管理现状的混合方法研究显示,87% 的受访患者表达了对生育力保护的担忧,81% 希望将无创治疗作为一线方案,65% 对手术相关的不良健康结局感到恐惧。临床需求的方向是清楚的:患者需要的不仅是一次成功的切除,而是一种能够在清除病毒、逆转病变的同时,尽可能保留宫颈结构与功能的治疗路径。

一项“复合终点”的 III 期研究,验证了什么

HPV-303CHN 研究是一项在中国 22 家中心进行的随机、双盲、安慰剂对照 III 期关键性注册临床研究,由中国医学科学院肿瘤医院牵头,吴令英教授担任主要研究者。该研究的主要终点不是单一的“病变缩小”或“病毒转阴”,而是一个复合终点:第 36 周时宫颈组织学逆转为无 HSIL,且同时实现 HPV-16/18 病毒学清除。这一设计的临床意图是明确的——只有病变逆转与病毒清除同时达成,才构成有意义的治疗应答,而非仅仅推迟或掩盖了需要手术的窗口。

根据东方略生物公开的顶线结果,在207名随机分组的受试者中,139名接受VGX-3100治疗,主要终点应答率为52.5%(73/139);68名接受安慰剂治疗,主要终点应答率为35.3%(24/68)。两组差异为17.2个百分点(95% CI:2.7～30.6;P=0.025),达到预设的统计学优效性检验标准,表明VGX-3100在实现组织学逆转并同时清除HPV-16/18感染方面优于安慰剂。在次要疗效终点方面,VGX-3100组HPV-16/18病毒清除率为55.4%(77/139),高于安慰剂组的38.2%(26/68),组间差异为17.2个百分点。组织学逆转(包括组织学完全正常)的比例在VGX-3100组中均高于安慰剂组,结果方向与主要终点一致。此外,多项预设敏感性分析的结果与主要分析一致,进一步支持了主要终点疗效结果的稳健性。安全性方面,治疗期间不良事件最常见为注射部位疼痛,严重不良事件发生率低且均判定与研究治疗无关。

该临床复合终点的难处在于,两件事必须同时做到:病变组织逆转为正常,同时把HPV-16/18病毒清除干净。这就像打扫一间屋子,既要清掉看得见的垃圾,也要把看不见的霉菌根除——手术锥切相当于把垃圾连同墙角一起切掉,病毒却未必清除;VGX-3100要做的,是两样一起解决。数据表明这条路走得通。在207名受试者中,接受VGX-3100治疗的139人里,52.5%在36周时同时实现了病变逆转和病毒清除;严格按方案完成治疗的人群中,这一比例达到57%。安慰剂组的应答率是35.3%,两组相差17.2个百分点,达到了统计学上的优效标准。病毒清除率方面,VGX-3100组为55.4%,安慰剂组为38.2%;病变逆转的比例同样更高,多项敏感性分析结果一致,说明这个结果不是偶然。

还要看到,这项研究面对的是最难治的一群人:入组患者全部是CIN2和CIN3,其中CIN3超过一半——这正是平时最需要做手术的那一档,而不是CIN1或单纯HPV感染这类相对轻的情况。研究没有挑轻症来抬高数字,而是直接在最难的群体里验证。同时,它采用的是随机、双盲、安慰剂对照,这是国际公认检验药物有效性的金标准,证据分量远高于小样本单臂试验。VGX-3100由此成为全球第一个在三期临床中达到主要终点的治疗性HPV疫苗。

换句话说,这项研究验证的不只是“药物有效”,而是一个更具体的问题:在病变最重、最需要手术的那群人中,一种不切宫颈的药物治疗,能不能同时做到清除病变和清除病毒。52.5%和57%这两个数字,就是对这个问题给出的肯定回答。

PI 视角:一个“非手术可能”的临床含义

作为 HPV-303CHN 研究的主要研究者,中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科主任医师吴令英教授对这一结果给出了审慎而清晰的定位。

“从事妇科肿瘤临床和研究工作四十余年,对于高级别宫颈上皮内瘤变,临床上主要行宫颈锥切术,包括冷刀或 LEEP 锥切。但手术仍存在并发症风险,如宫颈管粘连狭窄、宫颈变短等永久性损伤;对有生育需求的年轻女性,宫颈机能不全导致晚期流产、早产的风险随切除深度上升;而部分患者术后 HPV 病毒持续存在,这也解释了为什么术后复发依然是临床必须面对的问题。”

吴令英进一步指出:

“VGX-3100 的意义,在于它第一次给了我们一个非手术的药物治疗可能——清除病毒、逆转病变,同时保留宫颈完整的结构与功能。而最缺少有效选择的,恰恰是有生育计划的年轻女性,以及那些术后复发、不愿意或不能再次手术的患者。”

在肯定研究达到预设主要疗效终点的同时,吴令英也给出了必要的边界:

“目前报道的是第 36 周的主分析结果,长期随访仍在进行,产品尚未获批。我们也期待 VGX-3100 获批上市,以填补相关的临床空白。”

这一表述将学术发现与临床可及性之间的距离如实呈现,也符合一项 III 期注册研究在顶线分析阶段的合理表述尺度。

从“一刀切”到“有选择”:公共健康意义上的一个节点

宫颈 HSIL 的治疗长期处于一种结构性的“一刀切”状态:发现高级别病变,即行切除。这一策略在降低宫颈癌发病风险上发挥了确切作用,但它默认了一个前提——所有患者都愿意、且能够承受手术对宫颈结构的永久改变。对于有生育计划的年轻女性、对于术后复发而不愿再次手术的患者,这一前提并不成立。

VGX-3100 的 III 期阳性结果,首次在注册临床研究的证据层级上表明,非手术的药物治疗路径在 HSIL 中是可能成立的,且疗效评价标准没有妥协于“单一看病变”的宽松尺度,而是采用了组织学逆转与病毒学清除的复合终点。如果后续注册审评顺利推进,它所带来的将不仅仅是一个新产品,更是一种治疗逻辑的扩展:在“切”与“不切”之间,为符合条件的患者提供一个经过严格验证的第三选项。

从更宏观的视角看,这项研究由中国研究者牵头,在全国 22 家中心完成,并在全球肿瘤免疫治疗领域最聚焦的 SITC 年会上以 LBA 首个口头报告的形式呈现,也从一个侧面反映出中国在治疗性 HPV 疫苗这一细分方向上走到了国际临床研究的前沿。全球首个达到 III 期主要终点的治疗性 HPV 疫苗,其意义不仅在于一个产品的进度,更在于它验证了 DNA 免疫治疗平台在病毒感染相关癌前病变中的科学可行性,为后续其他 HPV 相关病变的药物治疗开发提供了一个可参照的证据模板。

当然,从顶线结果到获批上市,仍需完成完整数据库分析、长期随访和注册沟通。吴令英的提醒是专业的,也是必要的:科学的审慎与临床的期待并不矛盾。一项研究最诚实的价值,恰恰在于它清楚自己能回答什么、尚不能回答什么。而对于那些在手术方案面前感到犹豫的年轻患者而言,“有一种非手术的可能正在被严格验证”本身,已经是一个值得被认真对待的信号。