梁寒教授&孙燕教授：HER2检测跨越瘤种边界——从研究证据到共识标准的方法学闭环

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我国首个泛实体瘤HER2过表达检测专家共识发布，为泛瘤种的精准检测提供了统一标准。

引言：

长期以来，乳腺癌和胃癌以外的实体瘤缺乏标准化的HER2检测与判读体系。随着抗体偶联药物（ADC）的发展，这一局面正逐步改变。

在胃癌领域，DESTINY-Gastric04（DG04）研究证实德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中的生存获益 [1] 。DESTINY-PanTumor02（DPT02）与DESTINY-PanTumor03（DPT03）研究进一步将证据从单瘤种拓展至泛瘤种 [2,3] 。随着治疗证据的拓展，2026年发布的《泛实体瘤HER2过表达检测专家共识》（以下简称“共识”），已系统建立跨瘤种HER2检测的统一框架 [4] 。

值此契机，医学界肿瘤频道特邀天津医科大学肿瘤医院梁寒教授、孙燕教授，从研究证据与检测标准切入，探讨HER2检测分层对实体瘤诊疗的价值。

研究证据：HER2表达水平与跨瘤种疗效

梁寒教授指出，HER2过表达存在于乳腺癌、胃食管腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌及结直肠癌等多种实体瘤，是跨瘤种共有的分子特征 [4] 。早期抗HER2治疗的疗效证据主要来自乳腺癌和胃癌，HER2检测也主要服务于这两个瘤种的治疗决策。随着抗体偶联药物（ADC）的发展，HER2检测的临床意义开始向更多实体瘤延伸。以T-DXd为代表的HER2靶向ADC通过可裂解连接子携带拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷，并具有旁观者杀伤效应，为跨瘤种治疗探索提供了药物基础 [5,6] 。

DPT02研究采用七队列设计，纳入胆道癌、尿路上皮癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌及其他实体瘤共267例患者，旨在评估T-DXd在HER2表达晚期实体瘤中的疗效与安全性。研究纳入经本地或中心实验室检测为HER2免疫组织化学（IHC）3+或2+、既往接受过系统治疗的患者，HER2判读参照美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）胃食管腺癌标准，主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR） [2] 。

研究结果显示，中心确认HER2 IHC 3+患者（n=75）的ORR为61.3%，中位总生存期（OS）为21.1个月，而各瘤种队列的应答情况并不相似 [2] 。这一结果提示，HER2 IHC 3+可作为跨瘤种治疗人群筛选的依据，但并不意味着瘤种差异可以被忽略，共同靶点下的治疗决策仍需结合各瘤种的独立证据进行解读。

表1 DPT02研究中不同癌种HER2 IHC 3+患者的疗效数据 [2]

DPT03研究进一步提供了中国人群证据。该研究纳入50例经中心实验室确认HER2 IHC 3+的局部晚期或转移性实体瘤患者，排除乳腺癌与胃癌。中位随访9.9个月，经独立中心评估的ORR为58.0%，中位无进展生存期（PFS）为15.7个月，中位OS尚未达到 [3] 。DPT03与DPT02共同支持以HER2 IHC 3+作为跨瘤种治疗人群筛选的重要依据，也为相关证据在中国患者中的应用提供了本土研究基础。

图1 DPT03研究的疗效数据

在检测体系相对成熟的胃癌领域，DG04研究进一步展示了表达分层与治疗决策的衔接。该研究纳入既往接受过含曲妥珠单抗方案后进展的HER2高表达晚期胃癌患者，入组标准为HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/ISH+。T-DXd组中位OS为14.7个月，雷莫西尤单抗联合紫杉醇对照组为11.4个月 [1] 。基于这一证据，T-DXd于2026年1月在国内获批相应适应症，并被《2026 CSCO胃癌诊疗指南》列为既往接受过曲妥珠单抗的HER2高表达晚期胃癌患者二线治疗的Ⅰ级推荐，证据等级为1A类 [7] 。

梁寒教授认为，上述研究分别从跨瘤种人群、中国本土人群和胃癌随机对照研究层面，展示了HER2表达分层与治疗获益之间的联系。研究中的潜在获益能否转化为患者实际的治疗机会，首先取决于HER2表达水平能否被准确识别，这也是检测标准需要回答的问题。

标准承接：泛瘤种共识的判读体系与质控框架

孙燕教授表示，DPT02等研究采用统一的HER2判读标准，为不同瘤种人群的疗效分析提供了方法学基础。日常临床实践则涉及更多瘤种、标本类型和检测平台，如果缺乏统一的检测语言，即使采用相同的治疗方案，研究结果与真实诊疗中的患者筛选也可能出现偏差。

我国首个泛实体瘤HER2过表达检测专家共识由病理、胃肠外科、肿瘤内科及妇科肿瘤等多学科专家经三轮德尔菲程序制定，形成的7条建议覆盖适用人群、检测时机、方法选择、判读标准与质量控制。共识适用于除乳腺癌和胃食管腺癌外的实体瘤，这两类瘤种已有各自相对成熟的判读体系 [4] 。

在适用人群与检测时机方面，共识建议所有拟接受HER2靶向治疗的泛瘤种患者均应接受HER2检测。检测时机可结合初始诊断、初治术后以及复发后线治疗等具体临床场景综合确定。对于复发或转移病灶，应在条件允许时尽量重新取材检测，以反映当前疾病的HER2表达状态 [4] 。

在检测方法方面，共识推荐以IHC评估HER2蛋白表达，并使用经过验证的检测平台与认证抗体。判读采用0、1+、2+、3+四级评分体系，手术标本以不少于10%的浸润癌细胞出现相应强度的膜染色为界值，活检标本则以一簇至少5个成簇肿瘤细胞为界，不再要求达到特定阳性细胞比例。完整膜、基底侧膜或侧膜染色均可纳入相应评分，胞质染色不计入判读 [4] 。

放大倍数规则为不同实验室提供了可操作的判读依据。强膜染色在2.5至5倍物镜下即可辨认，中等强度染色需在10至20倍物镜下确认，弱染色则仅在40倍物镜下可辨。对于接近评分阈值、难以明确分级的病例，共识建议由第二名病理医师共同复核，以减少主观判读差异 [4] 。

HER2 IHC 2+病例的后续处置体现了泛瘤种检测与胃癌检测的不同临床情境。共识建议对HER2 IHC 2+病例进行原位杂交确证，但是否实际执行，由临床医师结合瘤种特点和治疗需求决定 [4] 。《胃癌HER2检测指南（2026版）》则要求HER2 IHC 2+病例进一步行原位杂交检测，以明确HER2基因扩增状态，并据此区分高表达与中表达人群 [8] 。这种差异并非判读标准相互冲突，而是不同瘤种和治疗场景下检测路径有所侧重。

在胃癌领域中，2026版指南进一步确立了高表达、中表达、低表达和不表达的四分类体系，并细化活检取材、多点取样及再活检等操作要求 [8] 。泛瘤种共识与胃癌指南分别面向不同适用范围，前者建立跨瘤种通用的0至3+评分语言，后者将胃癌的表达分层与后续检测及治疗决策进一步衔接，共同为精准治疗提供病理依据。

临床落地：检测标准如何进入诊疗决策

梁寒教授谈到，共识解决了不同瘤种如何规范检测和判读的问题，其临床价值还需要通过合理的送检、复测和报告解读流程实现。检测标准只有与临床研究证据及日常诊疗路径对接，才能转化为实际的治疗决策。

胃癌领域已经提供了较为完整的实践范例。DG04研究将HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/ISH+作为入组条件，使研究人群与HER2高表达的检测定义直接对应，研究结果也由此能够明确支持相应人群的二线治疗决策 [1,7] 。这一过程提示，检测标准并非独立于治疗研究的技术环节，而是研究证据转化为临床推荐的重要前提。

跨瘤种治疗证据则进一步拓展了HER2检测的应用场景。DPT02在胆道癌、子宫内膜癌、宫颈癌等多个队列中均观察到客观缓解，提示HER2评估不应继续局限于乳腺癌和胃癌 [2] 。对于胆道癌、结直肠癌等消化道肿瘤，规范化的检测可为拟接受抗HER2治疗的患者提供规范的人群筛选依据。共识的建立，使这种检测需求有了统一的方法学支撑。

动态检测是临床落地中的另一项重要内容。HER2表达具有时空异质性，原发灶与复发转移灶的表达状态可能并不完全一致，疾病进展及既往治疗也可能伴随HER2状态变化。共识因此建议，对于复发或转移病灶，在能够获得足量肿瘤组织的情况下尽量重新取材检测，为后续治疗选择提供反映当前疾病状态的依据 [4] 。

病理报告与临床沟通同样影响检测结果能否被正确使用。临床医师需要关注具体的IHC评分、原位杂交结果及报告备注，而不能只接收“阳性”或“阴性”的结论。对于HER2 IHC 2+、评分接近阈值或检测结果与临床判断不一致的病例，可通过多学科讨论，结合标本来源、既往治疗史和后续治疗需求综合判断。由此形成规范的送检、必要的复测以及临床与病理之间的持续沟通，才能减少异质性和动态变化对治疗决策的影响。

质控保障：检测质量的全程管理

孙燕教授指出，多中心研究对检测同质化提出了较高要求。DPT02研究的相关疗效分析采用中心确认的HER2状态，DPT03则以中心确认的HER2 IHC 3+作为入组前提，并由独立中心评估主要终点 [2,3] 。前者涉及HER2检测与判读，后者涉及疗效终点评估，二者共同保证研究证据的一致性和疗效评估的客观性。从研究证据走向日常诊疗，检测结果还将用于治疗人群筛选、复测时机判断及多学科决策，因此更需要覆盖检测全流程的质量管理，使不同实验室的结果具备相近的可信度。

平台与试剂的一致性是质控基础。共识建议使用经过验证的检测平台与认证抗体，并对不同检测试剂开展必要的一致性评价 [4] 。《胃癌HER2检测指南（2026版）》进一步提出，实验室优先选用全自动IHC染色平台及配套试剂盒，跨平台组合须经过严格的性能验证。上海市2025年度室间质评数据显示，全自动平台的HER2检测合格率优于手工染色，为实验室平台选择提供了实践参考 [8] 。

人员培训与考核是判读一致性的核心保障。从事胃癌及泛实体瘤HER2检测的病理医师需要接受专项培训，并按照相应规范实行上岗授权和定期一致性考核。培训内容不能只关注HER2 IHC 3+与HER2 IHC 0等相对明确的病例，还应覆盖HER2 IHC 1+和2+等判读难点。对于中低表达病例，可通过标准图谱比对、多头显微镜共览及阈值病例复核，逐步统一不同医师的视觉判断标准 [4,8] 。

报告规范与数据留档决定检测结果能否被临床准确理解，也影响后续复测的可比性。结合共识与胃癌指南要求，病理报告应记录检测平台、抗体、具体IHC评分及所采用的判读依据；涉及原位杂交检测时，还应根据需要保留比值、平均拷贝数和评估细胞数等信息。对于中低表达病例，可备注染色强度与范围，HER2 IHC 0病例如存在微弱染色，也应报告染色细胞的比例和强度，为后续治疗评估及动态监测留存依据 [4,8] 。

标本处理等操作细节同样可能改变最终评分。标本离体后应尽快固定，冷缺血时间宜控制在30分钟以内，固定时间不足或过度均可能影响抗原保存及低表达病例的识别。未染色切片在室温下存放不宜超过6周，临床送检时应尽量使用新鲜切片。对于异质性明显的肿瘤，可选取不同区域的两个蜡块分别检测，以降低单一取材区域造成的偏倚 [4,8] 。

孙燕教授认为，从标本处理、染色检测到报告签发，每个环节都可能影响患者能否被准确纳入相应的治疗人群。人工智能辅助判读等新技术有望进一步提升判读效率和一致性，但在泛瘤种场景中仍需经过多中心、多瘤种数据的充分验证，现阶段应作为病理医师判读的辅助工具，而非替代人工判断。

总结与展望

抗HER2治疗的获益正从乳腺癌、胃癌扩展到更多实体瘤，而其落地取决于HER2表达状态的准确识别。泛实体瘤共识将这一需求落实为可执行的检测和判读标准，并通过与临床研究、检测规范、诊疗路径和全流程质控协同配合，使研究中观察到的获益稳定转化为临床治疗机会。

未来仍需进一步明确HER2中低表达及超低表达人群的获益边界，并通过前瞻性研究了解疾病进展及治疗过程中HER2状态的演变规律。循环肿瘤DNA等检测手段的探索，也有望为获益人群筛选提供更多信息。与此同时，泛瘤种共识的室间质评推广、病理医师同质化培训、动态监测流程标准化以及人工智能辅助判读的临床验证，将是检测规范进一步落地的重要方向。

专家简介

梁寒 教授

• 天津医科大学肿瘤医院教授、主任医师

• 天津医科大学肿瘤医院胃癌中心主任

• 中国抗癌协会理事

• 中国抗癌协会胃癌专业委员会主任委员

• 中国医师协会肿瘤外科专业委员会候任主任委员

• 中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会副主任委员

• 中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员

• 中国研究型医院学会加速康复外科专委会胃肠学组副组长

• 中华医学会肿瘤学会胃肠学组副组长

• 中国抗癌协会整合医学专业委员会常委

专家简介

孙燕 教授

• 主任医师、教授、博士生导师

• 天津医科大学肿瘤医院病理科主任

• 天津市肿瘤研究所副所长

• CACA 肿瘤病理专业委员会常务委员

• CACA 肿瘤基因诊断专业委员会常务委员

• CACA 肿瘤人工智能专委会常务委员

• CACA 胃癌专业委员会常务委员

参考文献

[1] Shitara K, Van Cutsem E, Gumus M, et al. Trastuzumab deruxtecan or ramucirumab plus paclitaxel in gastric cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348.

[2] Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing solid tumors: primary results from the DESTINY-PanTumor02 phase II trial. J Clin Oncol. 2024;42(1):47-58.

[3] Zhang Y, Jiang B, Zhang J, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for pretreated patients in China with HER2 IHC 3+ solid tumors: DESTINY-PanTumor03 Part 1 primary analysis.J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):3026.

[4] Wang Z, Chen L, Rao W, et al. Consensus on human epidermal growth factor receptor 2 overexpression testing in pan-tumor. Cancer Innov. 2026;5:e70060.

[5] Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, a novel HER2-targeting ADC with a novel DNA topoisomerase I inhibitor, demonstrates a promising antitumor efficacy with differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016;22(20):5097-5108.

[6] Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, et al. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016;107(7):1039-1046.

[7] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026版. 北京：人民卫生出版社；2026.

[8] 《胃癌HER2检测指南（2026版）》专家委员会. 胃癌HER2检测指南（2026版）[J]. 中华病理学杂志,2026,55(10)：940-948.

审批编号：CN-198958 有效期至：2027-11-05

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