美国短缺、印度挖坑、中国救急

文|严小方、颜卿

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中国药品想要进入美国，通常要花数年时间走完审批。但今年齐鲁制药的抗癌药顺铂，只花了不到2个月的时间。

顺铂注射液一进入美国，还没来得及换下中文标签，就被一抢而空。

FDA官网显示齐鲁制药进入美国市场

作为药品进入帝国的守门人，FDA（美国食品药品监督管理局）此次高效的原因之一是：患者和患者家属等不了了。

作为一种广谱抗癌药，顺铂适用于肺癌、睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌等。美国国家癌症研究所数据显示，大约10%-20%的癌症患者都使用该药物治疗。

这种“救命药”，从今年2月开始在美国出现严重短缺。

顺铂短缺之后，同样是抗癌药的卡铂作为顺铂的替代品，在美用量大增。很快也一药难求，上了FDA紧缺名单。

星船知造查询了FDA官网上最新的紧缺药物名单（截至北京时间8月2日晚），发现已有12种抗肿瘤相关的药物停产、14种抗肿瘤药物短缺，给患者和患者家属带来极大困扰。

在上述14种短缺的抗肿瘤药物中，又有12种属于仿制药

星船知造整理 翻译有误请指正

仿制药，可以简单理解为，昂贵药物的平价替代品。药店买到的，医院开的，大部分都是仿制药。是普通人一生的用药基本盘。

美国是全球首屈一指的医药研发大国，但其仿制药长期依赖印度药厂的“廉价生产线”，一旦供应链出问题，就面临药物短缺风险。

根据FDA在今年6月发布的《2022年药品短缺情况报告》，2022年美国有49种新的药品短缺：

“在过的一年里，FDA 看到美国和国外制药商继续遇到质量问题，并与产能限制做斗争。过去几年由于新冠疫情及相比一般情况更早的流感和呼吸道病毒季节，对许多药物的需求增加，FDA 看到药品供应链承受着额外的压力。”

《Drug Shortages CY 2022》

芝加哥大学医学专家近日也在署名文章《A proposal for the Cancer Moonshot: Set up a strategic reserve for lifesaving generic cancer drugs》中写道：

“我们今天的问题是，国家无法始终如一地提供廉价、治愈性的癌症治疗方法。尽管拥有世界上技术最先进的医疗系统，但目前相关药品日益短缺。

鉴于全球供应链的连通性，其中一些是可预期的。但短缺正变得越来越频繁，对患者造成损害。”

该文建议将包括顺铂、卡铂、阿糖胞苷、环磷酰胺、甲氨蝶呤等在内的仿制药加入“抗癌救命仿制药战略储备”计划

美国此次抗癌药物短缺，问题出在全球最大的“仿制药工厂”——印度。同时也揭开了全球仿制药供应的冰山一角。

01

印度被称为“世界药房”，全是因为仿制药。

药品从研发角度可以分成三种：专利药、原研药、仿制药。专利药顾名思义，就是有专利保护的药品；原研药是研发厂家生产，但没有专利保护的药。所以专利药和原研药本质上是同一种东西。

在专利期内，就是专利药。过了专利期，药就变成了原研药，不再受到专利保护，只要做得出，谁都可以做。

那么仿制药，就可以理解为是一种在药品专利保护期满或其他专利权到期后，由其他药企仿制生产出的药——和原研药具有相同的成分和疗效，但价格更低。

2012年，辉瑞公司的万艾可在韩国的专利到期，第二天，近30种万艾可仿制药一拥而上，价格是辉瑞蓝色小药丸的三分之一。

针对白血病研发的靶向药格列卫刚进入中国时，定价2.35万元一盒。格列卫在中国的专利保护到期后，中国毫森药业的同款仿制药上市，每盒售价 124元。

source：giphy

此次美国短缺的顺铂就是一种典型的仿制药。由于仿制药利润低，生产早已转移到印度等发展中国家。

美国仿制药的工业发展和转移大致有几个关键节点。

1920年之前美国基本没有自己的制药工业。药物和化学原料药先从欧洲进口，再进行分装。医生大都是“前店后厂”模式——如同《包法利夫人》里的包法利先生，看病赚钱，卖药也赚钱。更接近“家庭作坊”，药效如何全靠人与人之间的基本信任。

1938年至1960年，美国现代制药雏形渐成。1938年美国国会颁布的《联邦食品，药品和化妆品法案》（FDCA），明确了新药上市申请和批准制度。包括美国在内的大多数国家药物监管法律至今还沿用这部法律的基本构架。

之后，在给人类带来巨大伤痛的二战中，制药工业迎来了有史以来最大的繁荣。

伟大的青霉素的成功，第一次让政府、学界、商界站在了一起，并实现了美国制药由“工厂”向“药厂”的转型。参与青霉素制造的企业中，辉瑞，施贵宝，礼来等都成为了美国制药巨头。

50年代后，美国专利药飞速发展。做出了新药的企业都发了财。但有创新，就一定会有山寨。仿制药出现了。一时间，大企业、小作坊、做食品的、做饮料的，各路人马都改造设备做起了仿制药。局面相当混乱。

1967年，一位名叫E.F. Trapp的普通市民给FDA局长连写了两封信。

第一封信里，他说：“能不能告诉我，哪里能买到价格便宜，而且比品牌药便宜很多的那种通用名药？”

第二封信里，他再次重申：“我要买价格便宜，质量有保证的药！”

事实上，1960-1970年的美国，存在大量仿制药或通用名药。辉瑞制药，施贵宝，礼来这样的大牌药企也很快入局。毕竟，大多数人就像E.F. Trapp先生一样，根本无法判断药品质量。朴素的标准就是：买大品牌的，放心。

所以，当时大品牌的仿制药比其他仿制药价格高出一半，但销量还是很好。

直到大品牌们开始搞“外包”——由小药厂给辉瑞、礼来们的仿制药代工。一时间，新药、老药纷争不断。而普通消费者还是一头雾水。

1984年，美国国会通过了《药物价格竞争和专利期恢复法案》（以下简称Hatch-Waxman法案）。法案鼓励创新，比如给予了专利药专利期延长等补偿。也鼓励仿制，比如简化申请程序、实验优惠等。

法案通过后，美国制药工业淘汰、兼并的时代开启了。

很快，和新药相比，仿制药的利润就显得太低了。一般而言，仿制药的价格是由参与仿制同一个原研药的药企数量决定的。参与仿制的药企越多，市场价格就越低。

星船知造查阅到的数据显示，第一款仿制药的价格如果是原研药品价格的 90%左右，第二款仿制药就只有原研药价格的 50%左右。如果市场上参与仿制的企业增加到19 个，该款仿制药的平均价格将低至原研药价格的 9%。

低利润产品的生产开始向印度等国家转移。

2004年，美国最后一家生产青霉素关键成分的工厂关闭。这意味着，美国本土不再生产包括青霉素在内的多种抗生素。

2012年，美国通过仿制药收费法GDUFA，中小仿制药商生存变得更为困难，陆续退出美国市场。之后，利润进一步收窄，更多商家将仿制药生产转移海外。

2018年，美国仿制药的处方占有率达到90%，但费用仅是处方药费用的20%左右。新泽西州、伊利诺伊州、加利福尼亚州和密苏里州的制药工厂关闭。

美国仿制药逐渐更为依赖印度等地的供应链。而利润博弈又使得仅有的几家印度企业占据了绝大多数的市场。

这是因为仿制药的低利润空间让药厂必须依靠“跑量”才能挣上钱——行业高度集中。

印度是今天全球最大的仿制药出口国。来自印度的药品占据美国仿制药市场的近一半。而印度作为一个畅饮恒河水的国家，之所以能成为仿制药生产大国，全靠其“印度式专利制度”。

只保护“过程”，不保护“结果”。在印度，只要你的生产步骤和对方不一样，就算你生产出一样的商品，也是合法的。

简单说，就是

依靠独树一帜的专利制度，印度很快形成庞大的仿制药产业。印度的制药生产成本一度约是美国的 67%、欧洲的 55%。

照理说，能为全世界人民生产出价格更便宜、药效一致的仿制药是件大好事。但前提是，事关人命，必须保证质量。

而此次美国顺铂短缺的原因恰恰是质量问题——印度工厂靠不住。

2022年底，FDA对印度的因塔斯制药公司（Intas Pharmaceuticals）进行现场检查时，发现存在包括实验室记录不完整、菌落统计不规范等问题。但这家药厂生产多种抗癌药物已占美国相关市场的50%左右。

今年2月，因塔斯制药公司关停了顺铂及相关替代品的生产线，而在美国市场供应顺铂的五家药企均从Intas关停的工厂获取原料——导致顺铂的供应端瞬间吃紧。

早在2019年，FDA就告诉美国国会，在大约90个国家中，印度制药商的检查结果合格率最低。

FDA表示，目前美国约60%的药品短缺都与质量问题有关。

source：pexels

美国仿制药界资深人士、前美国FDA仿制药办公室（OGD）副主任Bob Pollock说，如果想阻止药品短缺，就要让不止一家、两家甚至十家销售该药的仿制药公司有利可图。然而实际情况，就如上文所说——进入仿制药领域的药企越多，药品价格就会大幅下降。如果完全从商业角度考虑，并没有多少印度企业愿意、能够参与到这场生产中。

而对患者而言：一旦印度供应链出现问题，就将面临救命药物短缺的巨大风险。

“顺铂短缺”威胁到了很多癌症病人的生命和救治。在评估美国本土生产情况后，FDA开启求药之旅，中国药企填上了紧急供应的空白。

02

把齐鲁制药的顺铂出海美国放在另一组大数据背景下，会有一些新发现。

《日本经济新闻》7月底报道：美国对中国制造的药品需求正在激增。美国2022年从中国进口的医药品数额是2021年的数倍。同时，2023年上半年美国从中国进口的医药品数额也增势强劲。

星船知造查阅了近十年中美贸易相关数据，从下图可以看到：2022年中美货物贸易总额创下了近十年的新高。

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如果把中美贸易进出口的具体产品分类，能看到：在高技术产品领域——如信息通信、先进材料、光电、核技术、柔性制造——美国这些领域产品的进口总额中，来自中国的占比都在下降。

比如，2016年中国出口美国的光电产品，占该年美国光电产品总进口额中的22.39%。但到了2022年，占比数字变为了6.35%。

从2016到2022，占比一路下降。

但在这些高技术产品中，一个领域却是例外——中国出口美国的生物技术产品份额占比一直在增加（虽然在整个份额中占比还非常小）。2016年中国出口美国的生物技术产品，占该年美国生物技术产品总进口额中的0.66%。到了2022年，这个数字已经变为2.79%。

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当“顺铂危机”如一面镜子，照出美国一直存在的仿制药供应问题时，中国近年来一直通过仿制药质量和疗效一致性评价，促使国内药企重视提升研发能力和技术水平。

美国智库大西洋理事会的尼尔斯·格雷厄姆(Niels Graham)说，“中国政府推进尖端医药品制造的强化，可使优质药品流向全世界”。

在上文梳理的FDA 抗癌药短缺名单中，除了顺铂注射液，还有卡培他滨片、卡铂注射液和甲氨蝶呤注射液。

药监局数据统计，除了齐鲁制药外，罗欣药业（002793.SZ）、生物谷（BJ833266）也拥有顺铂注射液的生产批件；联环药业（600513.SH）、辰欣药业（603367.SH）、海正药业（600267.SH）拥有卡铂注射液生产批件；苑东生物（688513.SH）和恒瑞医药（600276.SH）拥有卡培他滨片的生产批件；奥赛康（002755.SZ）、誉衡药业（002437.SZ）等药企具备甲氨蝶呤注射液生产能力。

03

2022年我国 7800 多家药品生产企业中，有 90% 以上是仿制药生产企业。

但全球10大仿制药企中没有中国。

全球仿制药企TOP10三甲分别是美国晖致、以色列梯瓦、瑞士山德士。印度仿制药企也在TOP10里占了5个席位。中国仿制药已行至升级的十字路口，如果能进入并扩大在美国市场的优势，就能和国际顶尖同行同台竞技。

《中国仿制药发展报告（2022版）》显示，一致性评价也对企业产品的海外注册产生起到积极促进作用，获得FDA批准的仿制药注册申请已达1488件。

source：unsplash

我国仿制药产业链上游为医药原材料，包括药用辅料、医用包材、制药设备等；中游为仿制药的制造，包括研究原研药属性、开发仿制药处方工艺、批量化生产等;下游为医疗机构、药店、电商平台等消费平台。

从市场规模看，中国仿制药市场总体不断增长。其中化学仿制药：截至2022年上半年，我国通过或视同通过一致性评价的化学仿制药共计4807件。生物类似药：预计到2023年，中国生物类似药市场规模有望达到259亿元。

从人才储备看，得益于创新药热度吸引而来的资本入场、声量增多、产业关注度提高，彼此之间形成的良性互动让更多优秀人才进入、回归制药行业。

从政策端看，从2012年推出的《仿制药发展规划（2012-2020年）》到2018年国家食药监总局发布《国家食品药品监督管理总局关于加快仿制药市场发展的指导意见》，都为提高仿制药生产技术水平及质量标准提供支持。药监局在仿制药的优化审批上也做了不少工作。

更重要的是，中国仿制药拥有强大的“本土”供应链优势——日臻完善的制药产业链。这是一个包含从立项、临床、注册，生产、原料药、制药装备、分装、流通的超长产业链条。在这根链条上，中国四通八达的公共交通网络保证了运输效率、各领域的工业制造能力、人力优势等正合力形成制药的“基建优势”。国产替代也发生在这根链条上，尤其是高端仿制药的高标准科研试剂等领域。

仿制药是每一个普通人的用药基本盘。如果说专利药是100分，那么一款合格的仿制药就是80分。80分，就能解决大多数人大多数疾病的治疗。至于剩下的20分，将由其巨大的价格优势补足。

中国是印度原料药的最大供应商。齐鲁制药此次“走进美国”，将为我国仿制药出海带来更多与国际公司同台的经验。提振实力后的中国仿制药，能更好的服务每一个普通人。

参考资料：

[1]《Drug Shortages CY 2022》FDA

[2]《Not the top exporter, why China still matters to U.S. medicine industry?》

[3]《FDA Allows imports of China-Made chemotherapy to Ease U.S. shoortage》

[4]《durg shortages stem from quality problems in Indian factories》

[5]《A proposal for the Cancer Moonshot: Set up a strategic reserve for lifesaving generic cancer drugs》

[6]《Front Pharmacol》

[7]《美国进口中国药品出现激增》日经中文网

[8]《齐鲁制药顺铂注射液获FDA特许批准在美国快速上市》齐鲁制药集团

[9]《创新药中场休息，仿制药出海接力》深蓝观

[10]《印度靠仿制药成为世界药房，中国却选择了一条最难的路》 老K的无聊杂谈

[11]《中国仿制药发展报告（2022版）》

[12]《FDA 特批！短缺严重，美国紧急从中国进口这款药》丁香园

[13]《中美贸易总额创新高！这些进出口产品的数据变化值得关注》解放日报

[14]《仿制药在美国和印度的生产和使用情况对中国的启示》吴久鸿、李洪

[15]《真药，假药，仿制药？——美国仿制药工业回顾》作者：孟八一 同写意

[16]《我国仿制药发展现状及对策研究》 中国医药科学

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