我们每天都在经历洗脑

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利维坦按：

这真的是一项神奇的发现：我们每天都在经历字面意义上的洗脑，即，脑脊液（CSF）对于大脑内产生的垃圾的冲刷和清理。想要搞清楚它的原理、动机和处理机制，科学家们花费了很长的时间才慢慢梳理出一条相对清晰的线索。这一重大发现还关乎我们每个人每天都要面对的——睡眠。

个人觉得，长期睡眠欠佳的人，可以耐心看完今天的文章，或许会对你有新的启发和思考。

“你可以看到它正好在那里，一个小点，”神经科学家兼工程师劳拉·刘易斯（Laura Lewis）说道。

在我们面前的监视器上出现了一个异常明亮、脉动的点。我们正在实时观看一名叫尼克（Nick）的研究生的大脑活动，他正躺在麻省理工学院的一台成像机器里小睡片刻，刘易斯的实验室就设在这里。

这个亮点最初出现在屏幕的下方，大约在尼克喉咙与下颌交接的位置。它慢慢向上移动，逐渐消退，然后紧跟着又出现了另一个亮点。“它时有时无，”刘易斯说。“像波浪一样。”这个移动的亮点描绘的是极少有人见过的东西：新鲜的脑脊液（CSF）从脊髓流入大脑，这是一个研究人员正在逐步了解的过程，对保持我们健康至关重要。

睡眠期间，含氧血液（红色）和脑脊液（蓝色）的波动会冲刷大脑。© Laura Lewis

几十年来，生物学家们一直在思考一个基本问题。当人类大脑在一天中不停地运转、思考时，它们会产生废物——过量的蛋白质和其他分子，如果不清除，它们可能会产生毒性。其中包括β淀粉样蛋白和tau蛋白，它们是阿尔茨海默病的关键驱动因子。直到最近，人们还完全不清楚大脑是如何清除这些潜在的神经毒性垃圾的。

在我们身体的其他部位，垃圾清理最初是由淋巴系统处理的。多余的液体和它所携带的废物从组织进入脾脏、淋巴结和该系统的其他部分，在那里，某些颗粒被清除并进入血液，随后被排出体外。长期以来，人们认为大脑不能使用同样的机制，因为所谓的“血脑屏障”（一种保护性的边界，可以阻止感染进入关键的神经回路）会阻挡大多数物质的进出。

2012年，由神经科学家麦肯·内德加德（Maiken Nedergaard）领导的罗切斯特大学研究人员有了一个关键发现：一个此前未知的循环系统正在将有毒废物从大脑中排出[1]。在小鼠身上，他们展示了脑脊液的流入如何冲刷大脑中的“血管周围”空间，这些空间是围绕血管的环状通道。借助星形胶质细胞（支持大脑功能的一类细胞）表面的水通道，脑脊液与脑细胞周围空间中的“间质”液混合，并收集堆积的废物。然后，这些液体通过静脉周围的血管周围空间离开大脑，将垃圾带走。

内德加德和她的团队将他们的发现称为类淋巴系统（glymphatic system）——“g”代表胶质细胞（glial cells，星形胶质细胞是其一个亚型），而“lymphatic”则指代废物清除的功能。第二年，即2013年，他们又发表了一项重要的补充发现：这种“家务工作”在睡眠期间最为活跃和高效。“清醒状态显然会使其停止，”内德加德说——可能是因为清醒时神经网络处理外部世界所需的精确性与清理过程不兼容。这一发现表明，大脑清洗过程是睡眠的关键功能之一。“睡眠显然是为大脑服务的，”内德加德说，“当你在一夜好眠之后神清气爽地醒来，很可能是因为你的大脑经历了一次类似于汽车的调校。”

但这项开创性的工作是在小鼠身上完成的，而小鼠并不是人类。它们的大脑比我们的小而且简单得多，它们的睡眠也更加零散。由于这种差异，类淋巴假说曾经受到很多质疑者的批评。“十年前，所有这些关于大脑内流动的说法几乎就像是异端邪说一样，”圣路易斯华盛顿大学医学院的神经免疫学家乔纳森·基普尼斯（Jonathan Kipnis）说。

从那以后，已经有数百项研究被展开——而刘易斯给我展示的那个亮点代表着研究的关键下一阶段。过去十年里，她和其他研究人员大多在探索，这一废物清除过程在人类身上是否和在啮齿动物身上一样运作。简而言之，答案似乎是肯定的。此外，那些在睡眠期间席卷大脑的电波，不仅帮助排序、选择、传输和储存记忆，它们似乎还有另一个重要的功能：它们还推动脑脊液进出大脑。

类淋巴系统的意义重大。如果废物清除是人类睡眠的一项基本功能，那么这个系统的功能障碍可能与许多神经学和精神疾病有关，包括阿尔茨海默病。类淋巴系统受损可以解释衰老的大脑为何会积累触发阿尔茨海默病的淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结——而且有一些证据表明，诸如创伤性脑损伤（与阿尔茨海默病相关）之类的情况会干扰废物清除。“如果这是把所有这些联系在一起的东西，”华盛顿大学医学院精神病学和神经学教授、曾与内德加德共同进行最初研究的杰弗里·伊利夫（Jeffrey Iliff）说，“那么如果你把它作为靶点，这就为神经退行性疾病的一级预防打开了大门。”

尽管多年来人们已经明确，淀粉样蛋白和tau蛋白的积累会导致阿尔茨海默病，但睡眠与这些蛋白废物清理过程之间的联系并不明显。几十年来，睡眠研究人员主要关注睡眠在记忆处理中的作用。而研究血脑屏障的生物学家们则知道，在血管周围存在像松散鞘一样的血管周隙，但他们不知道这些空间的作用，并且在很大程度上否定了它们是体液通道的观点，伊利夫说。“他们没有看到它有多么动态。”

在早期，内德加德和伊利夫假设废物清理实际上可能需要人处于清醒状态。他们错误地推理说，大脑在睡眠期间活动较少，因此类淋巴功能在夜间会更低。

事实上，大脑在睡眠期间并不是活动较少，而是活动方式不同。传统的睡眠研究使用脑电图（EEG）来追踪与睡眠阶段相对应的电活动。研究结果表明，当人们清醒且警觉时，神经活动模式是快速的，以高频波为特征。在早期的浅睡眠阶段，即第一阶段和第二阶段，活动会减慢，并出现低频波。深睡眠，即第三阶段，因占主导地位的高振幅、最低频率的“δ波”而被称为慢波睡眠。在脑电图读数中，这些波看起来像是一连串巨大的海浪，它们帮助大脑整理一天的经历，并将其中一些储存为记忆。相比之下，第四阶段称为快速眼动（REM）睡眠，因为眼睛在眼皮下迅速左右移动。这一阶段我们会有最生动的梦。这个时期的大脑活动比其他睡眠阶段更快，类似于清醒状态。

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然而，脑电图无法检测到大脑中液体的流动。我们的身体每天会产生并排出相当于脑脊液体积三到四倍的液体。少数早期使用磁共振成像（MRI）研究这种液体的实验认识到，它的流动与心跳耦合，但由于技术限制，无法进一步深入研究。同时，人们也几乎没有意识到脑脊液流动会在睡眠期间发生变化。

睡眠在废物清理中的重要性的第一个真正迹象来自内德加德在2013年的开创性研究。该研究比较了小鼠在清醒、睡眠或麻醉状态下清除脑内β淀粉样蛋白的情况。研究人员将荧光示踪剂注入小鼠大脑后发现，与小鼠睡眠时相比，小鼠清醒时示踪剂进入血管周隙和脑组织的量惊人地减少了95%。当小鼠处于睡眠或麻醉状态时，大脑皮层间质空间的体积也增加了60%，这表明睡眠会引发生理变化，以增强大脑清除废物的能力。最终，β淀粉样蛋白从睡眠小鼠大脑中移出的速度是清醒小鼠的两倍。

在人类身上会是同样的情况吗？这是神经外科医生兼研究人员佩尔·克里斯蒂安·艾德（Per Kristian Eide）提出的问题。他当时正在挪威奥斯陆大学医院研究胶质细胞（如星形胶质细胞）与人脑中密集血管网络之间的关系。作为外科医生，艾德能够利用自己已经在进行颅内手术的机会，并在获得许可的情况下做一些额外研究。

艾德与放射科医生盖尔·林斯塔德（Geir Ringstad）等人开展了一项研究，并于2021年发表[2]。这项研究的对象是已经在医院接受神经学评估的患者。科学家们将示踪剂注入所有参与者的脑脊液中。一组被允许整夜正常睡眠；另一组则被保持清醒24小时。所有参与者在晚上和第二天早晨分别接受了多次MRI扫描。

结果显示，没有睡眠的参与者体内示踪剂的清除速度明显更慢，而睡过觉的参与者则更快。“这一点非常明显，”艾德说，“我们看到一个晚上的睡眠剥夺就能带来这样的结果，真是非常非常惊讶。”更值得注意的是，在所有参与者被允许第二晚正常睡眠之后，那些曾经失去第一晚睡眠的人，其示踪剂清除仍然更慢。“你不会通过一晚的好睡眠来补偿，”艾德说。

在一项后续研究中，埃德及其团队发现，那些报告长期睡眠质量差的人，其示踪剂的清除也出现了延迟。此外，在痴呆症患者中，额叶、颞叶和顶叶的脑容量相比睡眠良好的人有所萎缩。部分原因是痴呆症此前已被证明与睡眠质量差相关，或许是因为大脑皮层萎缩，因此埃德及其同事怀疑，长期的睡眠障碍与类淋巴系统功能障碍同时发生。

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在人类与小鼠之间也存在明显的差异。例如，在啮齿动物中，类淋巴系统的运输是一种“开关现象”，埃德说——睡眠时开启，清醒时关闭。而在人类中，这一过程没有那么极端，变化是在几个小时内发生的，而不是几分钟内。尽管如此，这项研究仍然证明了人类的大脑在睡眠期间同样会被清理——而且正如埃德所说，“睡眠质量差正在影响你的类淋巴功能。”

劳拉·刘易斯在她工作中经常失眠，因为她需要通宵进行实验。“身为睡眠研究者却无法遵循自己的建议，这真是悲哀的讽刺，”她说。刘易斯研究的是类淋巴问题的另一个方面：支撑人类大脑废物清除的液体运动。大约七年前，她就是因此而坐在一台MRI机器的控制室里，那台机器和她向我展示尼克脑脊液时使用的几乎一模一样。

刘易斯选择测量大脑第四脑室中的脑脊液流动，这是一个紧贴小脑、位于大脑底部的小腔隙。脑室会产生脑脊液，并像额外的减震器一样保护脆弱的大脑。对刘易斯的研究目的来说，第四脑室很有用，因为“它有点像一个瓶颈。”它位于大脑底部，能够提供其他地方情况的总结——就像通过数进门的人来估算一个拥挤房间的出席人数一样。

在一项于2019年发表的通宵睡眠研究中[3]，刘易斯和她的同事首次使用MRI观察到了这一过程的动态。通过每367毫秒拍摄一次大脑图像，而不是标准的两三秒一次，他们能够看到睡眠期间脑脊液的运动。

起初，刘易斯简直不敢相信。通常，大脑成像的重要细节需要依赖统计学和处理才能提取出来；它们不是能直接用肉眼看到的东西。“老实说，这是我见过的最大信号，”刘易斯说。“太疯狂了。非常震撼，你能清楚地看到这确实在睡眠过程中发生。”

刘易斯推迟了研究的发表，直到她三次确认无误。这项结果后来已被多次重复验证。“当人们睡觉时，在大脑中会有这些非常巨大而缓慢的流动波动，每隔20到30秒脉动一次，尤其是在非快速眼动睡眠时，”刘易斯说。利用脑电图（EEG）数据，她还看到了每次波动之前的大脑活动模式。当深度睡眠的δ波，以及在一定程度上中间（第二阶段）睡眠的“θ”波，席卷大脑、传递并整合记忆时，它们似乎也会推动脑脊液的脉动流入大脑。

刘易斯发现，当人清醒时脑脊液同样会流动，但效率较低。“它总是会有些流动，但当你入睡时，一个新的循环开始了，”液体运动的差异，就像洗衣机从轻微的摇晃切换到全速旋转的差异，在那个时刻，会有更多的水进出。刘易斯的结论是：睡眠——一种对人类健康至关重要的状态——有着独特的脑脊液流动模式，而这种模式会随着睡眠阶段的变化而改变。“这不是巧合，”她说。“实际上，控制睡眠的正是同一套大脑回路，而它们似乎也被调动起来控制流动。”

但进行清理所需的“动力”来源于哪里呢？

与血液不同，血液是由心脏强有力地泵送全身的，而脑脊液更像是浴缸里的水，或者是一条有许多支流的缓慢流动的河流。“力量从哪里来？”刘易斯问道。一种可能性是神经递质去甲肾上腺素（norepinephrine）。去甲肾上腺素在我们醒来时会激增。白天，它能集中注意力；它还能收缩血管。而在非快速眼动睡眠期间，根据内德加德团队的一项小鼠新研究，较低水平的去甲肾上腺素释放——不足以唤醒小鼠，但足以使血管脉动——推动了脑脊液流动所需的运动。

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内德加德说，这些小鼠大脑中的血管在非快速眼动睡眠期间扩张和收缩的幅度比清醒时大十倍。而当血管扩张和收缩，将血液推入和推出大脑时，脑脊液也会流入和流出，以填充血管周围扩张和收缩的空间。“这似乎是一连串的事件：你的睡眠状态发生变化，然后这改变了血管，而血管则主动泵送大脑中的脑脊液流动，”刘易斯说。通过这种方式，去甲肾上腺素的波动会引起脑脊液在血管周围鞘膜中脉动。

但去甲肾上腺素并不是故事的全部。

2024年2月，基普尼斯和其在华盛顿大学的同事发表了一篇论文[4]，显示最终提供清理所需能量的，是神经元。“神经元是一个小小的泵，”现任宾夕法尼亚大学的江丽峰说。神经元的同步电活动，尤其是在睡眠期间，可以推动液体在大脑组织中的流动，并帮助清除废物。这个想法在刘易斯早期的研究中已有暗示，但通过在小鼠上工作，基普尼斯得以详细展示液体如何进出大脑组织。“去甲肾上腺素基本上是由神经元的活动控制的。”刘易斯补充道，这些结果“与我们在人类中的发现完美契合，但提供了我们无法从人类身上获得的信息”。

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与此同时，其他小鼠研究揭示了自然睡眠和麻醉之间的重要区别，以及不同麻醉剂之间的差异——它们对废物清除的影响各不相同。被麻醉的大脑不像睡眠那样经历不同的阶段。而事实证明，有些麻醉剂会抑制类淋巴功能，而另一些则会增强它。此外，脑脊液的流入与慢波神经活动的强度成正比，与心率成反比，而这两者都受到所用药物的影响。这些发现有助于解释一些未能支持类淋巴理论的研究。例如，2017年加州大学旧金山分校的研究人员报告称，用阿佛丁麻醉剂（avertin）麻醉的小鼠，其类淋巴系统的清理能力有限，这一点后来得到了五个其他实验室的重新确认，即类淋巴清除在睡眠中确实发挥着作用。

那么，液体去了哪里？这一直是个令人困惑的问题。基普尼斯说，脑清洗过程由四个阶段组成：脑脊液流入大脑、大脑内部循环、沿着静脉流出大脑，然后进入淋巴系统。他的研究重点放在最后一个阶段，这与之前的所有步骤同样重要。“如果你用同一桶水洗房子，那就不是在清洗；那只是把脏东西从一个地方冲到另一个地方，”基普尼斯说。

解决方案是清空旧桶，换一个新的，这意味着在大脑中，要确保用来倾倒“污垢”的淋巴管正常运作。2015年，基普尼斯和同事们发现了这个“污水处理系统”：他们报告了脑膜中存在的淋巴管，脑膜包裹着大脑和脊髓。这些血管代表了类淋巴系统拼图中缺失的重要一块，因为它们能够接收来自大脑的脑脊液和间质液[5]。它们是“最后的前哨”，基普尼斯说，“在整个过程的最末端，确实存在一个生物学结构。”

一旦科学家能够精确弄清类淋巴清除的工作机制，他们也将开始理解在其失效时会发生什么。

例如，去甲肾上腺素和睡眠紊乱同样与慢性疼痛的发展有关。更高水平的去甲肾上腺素爆发会导致清醒，并似乎关闭类淋巴系统。因此，通过降低去甲肾上腺素水平来改善这一系统，可能也能减轻慢性疼痛。内德加德还在探索类淋巴系统在精神疾病（如抑郁症和精神分裂症）中的潜在作用。

埃德希望增强类淋巴功能。脑脊液是一条颇具吸引力的途径，可用于将药物输送到大脑，因为它绕过了血脑屏障。而去甲肾上腺素的作用令人兴奋，内德加德说。无论是去甲肾上腺素信号过少（如阿尔茨海默病），还是过多（如慢性疼痛或压力），它所控制的大脑波动都会变得低效。这一认识或许能让我们通过药物调节去甲肾上腺素来进行靶向治疗。

当然，这其中存在局限性。在有一种药物能同时增强类淋巴系统、促进β淀粉样蛋白和tau蛋白的清除、并减缓病理进展之前，没人能明确地说，大脑毒素清除受损是导致人类阿尔茨海默病的原因。在家族性早发型阿尔茨海默病中，淀粉样蛋白的生成过量，而清除可能根本无法跟上，无论怎样改善清除功能。然而，即使增强废物清除仅仅能延缓大多数患者阿尔茨海默病的发展，这也是一件大事。能够多享受五到八年无障碍生活，这将改变一切。

或许也存在非药物策略。在尼克午睡的那项研究中，研究生约书亚·莱维特正在尝试在人们睡眠时施加声音刺激。他的研究结合了脑电图和功能性MRI，以捕捉睡眠状态和大脑活动。在尼克和其他人身上，他在受试者睡眠时通过耳机播放带有噪声的蜂鸣音。鉴于脑脊液往往以缓慢的波动形式流动，而且声音会引发更多慢波活动，这一策略在理论上可能影响脑脊液流动。“如果我们认为这些事情对健康至关重要，那么我们需要开发真正能改变它们的方法，”刘易斯说。莱维特“正在尝试潜在地增强睡眠。”

理解脑脊液的流动以及它随年龄变化的方式，也同样重要。刘易斯实验室的另一位研究生西德尼·贝尔斯（Sydney Bailes）正在研究60岁以上成年人和40岁以下成年人之间的流动差异，以及这对废物清除的潜在影响。随着年龄的增长，睡眠减少、慢波减少是正常的。“我们如何区分典型的与年龄相关的睡眠变化，和那些正在变成损伤的变化？”刘易斯问道，“我们需要把它们分开。”

这项研究仍在进行中，但到目前为止，他们发现年长个体之间的差异比年轻人更大——这种模式类似于老年人与年轻人之间更广泛的认知差异。“你会看到年轻成人的数据非常集中，而老年成人的数据非常分散，”贝尔斯说。

但人类总能带来惊喜。一位80岁的女性，是研究中最年长的参与者之一，表现得格外突出。“她的波幅比我在老年人中通常看到的要大得多，而且似乎非常一致，”贝尔斯说，“她的脑脊液流动看起来就像年轻人的脑脊液流动。”

这番话令人震惊。它是否有朝一日会成为评估个人健康的常规方式？很可能会。多个实验室正在努力开发一种无创的“类淋巴图”，可以揭示一个人的清除系统运行得如何。类淋巴功能未来或许会像高血压一样，成为在发展成更严重疾病之前需要治疗的东西。当然，废物清除的差异或许有助于解释为什么有些人能够健康地老去，而另一些人则不然——这或许可以为那些需要增强清除能力的治疗铺平道路。目标并非是让每个人都睡得像婴儿一样；像三十多岁的人那样睡觉就足够了。

参考文献：

[1]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22896675/

[2]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33829232/

[3]www.bu.edu/articles/2019/cerebrospinal-fluid-washing-in-brain-during-sleep/

[4]www.nature.com/articles/s41586-024-07108-6

[5]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26030524/

文/Lydia Denworth

译/tamiya2

校对/tim

原文/www.scientificamerican.com/article/how-sleep-cleans-the-brain-and-keeps-you-healthy/

本文基于创作共享协议（BY-NC），由tamiya2在利维坦发布

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