北京
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胰腺导管腺癌（PDAC）是公认的“癌中之王”，以侵袭性强、生存率低著称。临床上，PDAC对化疗耐性较强，科学家普遍认为，由肿瘤相关成纤维细胞（CAF）分泌的细胞外基质（ECM）构成的厚重物理屏障，阻碍了药物渗透，是PDAC化疗耐药的主要原因。
但今日发表在《自然·细胞生物学》杂志上的一篇研究，再次更新了我们对CAF和ECM的认知。贝斯以色列女执事医疗中心科研团队的研究者们发现，CAF分泌的ECM蛋白可以激活一种肿瘤相关蛋白NDRG1，激活其DNA修复功能，直接增强了癌细胞处理“R-环”（R-loops）和修复停滞复制叉的能力，从而赋予了癌细胞极强的化疗耐受性。
NDRG1是一种经典应激反应蛋白/肿瘤相关蛋白，已被证实参与细胞分化、迁移、肿瘤进展等多种细胞过程，这还是首次发现它还具有DNA修复功能。
包括吉西他滨在内的化疗药物，主要通过诱导DNA损伤来导致对癌细胞的杀伤。研究者发现，在营养匮乏的PDAC环境中，CAF会被激活并大量分泌ECM蛋白（如胶原蛋白I、纤连蛋白和层粘连蛋白），显著减少化疗药诱导产生的DNA损伤，保护癌细胞免遭化疗药物杀伤。
利用高通量的反相蛋白质微阵列（RPPA）技术，研究者对300多种信号蛋白进行了筛查。结果显示，NDRG1蛋白的Thr346位点磷酸化是受基质信号影响上调最显著的事件。
简单整理这条机制通路，CAF分泌的ECM蛋白，通过整合素信号激活Src/FAK激酶和下游的SGK1激酶，促进NDRG1磷酸化和入核。
磷酸化NDRG1会物理性结合到正在工作的DNA复制叉上。在DNA复制过程中，RNA与单链DNA有时会意外结合形成R-环，导致复制叉停滞甚至崩塌；NDRG1则能有效减少R-环，维持复制叉稳定。
敲除小鼠肿瘤中的NDRG1，会显著增强吉西他滨的肿瘤杀伤作用，研究者在敲除小鼠的瘤内检测到了大量DNA损伤的积累。
机制上，NDRG1缺失会导致大量R-环堆积，引发严重的转录-复制冲突，表达R-环降解酶RNase H1也可以逆转NDRG1缺失导致的DNA损伤。
研究者进一步分析了TCGA和ICGC数据集，发现NDRG1高表达与PDAC患者（尤其是鳞状细胞亚型）的生存率降低及对化疗的不良反应密切相关。
这项研究颠覆了ECM仅是物理屏障的传统认知，NDRG1作为连接肿瘤微环境与基因组稳定性的关键桥梁，已成为克服胰腺癌化疗耐药的新型靶点。
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参考资料：
[1]Kozlova, N., Cruz, K.A., Ruzette, A.A. et al. Cancer-associated fibroblasts regulate DNA repair in pancreatic cancer through NDRG1-mediated R-loop processing. Nat Cell Biol (2026). https://doi.org/10.1038/s41556-026-01938-4
本文作者丨代丝雨
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