美国癌症研究协会年会精彩落幕！赋能抗癌创新，这些信息值得关注

近日，备受瞩目的美国癌症研究协会（AACR）年会在美国圣地亚哥落幕。作为全球历史悠久、规模盛大的癌症研究国际会议之一，AACR汇聚了来自世界各地的研究机构和创新企业，共同探讨癌症发生机制、诊断方法及前沿治疗策略。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德依托一体化、端到端的CRDMO平台，持续支持全球合作伙伴加速抗癌疗法的研发进程。在今年的AACR大会中，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）也展示了多个壁报内容，展示一体化平台在肿瘤药物发现中的应用，以及在新兴肿瘤疗法、肿瘤耐药机制等领域的多项研究进展。

高通量药物发现一体化平台

针对早期安全性评估、ADC疗法研发、整合素抑制剂筛选等肿瘤领域的挑战，药明康德生物学业务平台建立了端到端一体化平台，平台涵盖了高通量筛选、体内外药理、组织毒理评估等环节，为加速全球合作伙伴的药物发现与转化提供了重要工具。

壁报| An Integrated In Vitro Profiling Platform for the Simultaneous Assessment of Anti-Cancer Efficacy and Multi-Organ Toxicity

在肿瘤药物研发中，早期研发阶段对药物风险的了解有限，这直接导致了大量候选分子最终因安全性问题在后期失败。针对这一痛点，研究团队构建了一体化体外分析平台，在研发早期实现疗效与安全性的同步评估。

其中，疗效评估模块涵盖了高通量细胞活性筛选、功能表型实验、下游分子分析等能力，用于评估候选药物的抗肿瘤和抗转移潜力；毒性评估模块能够在正常细胞模型中，通过一系列检测评估潜在毒性。这一平台将安全性风险评估“前移”，有助于更高效、风险更低的药物筛选与转化。

壁报| Integrated ADC platform: from discovery to functional evaluation

抗体偶联药物（ADC）已在肿瘤治疗中取得显著成功，并逐步拓展至自身免疫性疾病等其他治疗领域。但与此同时，这类疗法的研发也面临着一系列挑战。

在这项研究中，团队构建了一体化ADC发现平台，可高效生成针对复杂靶点的高亲和力抗体，并结合高通量筛选技术，加速抗体发现。同时，其高通量偶联平台可快速完成多种连接子与载荷组合的ADC构建。

在单次实验中，该平台支持构建数百种偶联分子变体，并可同步开展细胞毒性与稳定性评估。此外，平台还提供从载荷评估、体外药效测试到作用机制研究的端到端服务，全面支持 ADC 早期研发，助力应对该领域的新挑战。

壁报| Development of an Integrated High-Throughput Assay Platform for the Screening of Selective Integrin Inhibitors in Cancer

整合素已经成为癌症治疗的新兴靶点。这类细胞内外的连接器，整合素通过激活促生存信号通路和重塑肿瘤微环境，促进了癌细胞侵袭、转移以及循环肿瘤细胞的生存。

为了加速选择性整合素抑制剂的发现与优化，研究团队开发了一体化高通量筛选平台。该平台整合了一系列分析技术，可高效评估小分子、多肽、抗体及ADC等多种药物类型对多个整合素靶点的抑制活性。同时，利用该平台的细胞系，研究者能够在更贴近生理特性的条件下，体外验证化合物的选择性与效力。

新兴肿瘤治疗模式研究进展

近年来，一系列新兴疗法为癌症治疗提供了新方向。药明康德生物学业务平台也致力于多种疗法在癌症治疗领域的应用。在今年的AACR大会中，多张壁报就展示了研究团队在mRNA 递送、T细胞衔接器（TCEs）、靶向蛋白降解（TPD）等技术领域的研究进展。

壁报| EpCAM-CD3 Bispecific Antibody-Encoding mRNA Delivered by lung-targeted lipid nanoparticles suppresses orthotopic lung tumor growth

双特异性T细胞衔接器（BiTE）能够同时结合肿瘤相关抗原与T细胞表面抗原，在肿瘤治疗中展现出巨大潜力。不过，这类疗法也面临着生产难度高、半衰期短等挑战。对此，一项应对策略是采用靶向递送系统将编码BiTE的mRNA送入体内，使T细胞成为持续产生BiTE的“活体药物工厂”。

该研究中，团队开发了一种具有肺选择性的靶向脂质纳米颗粒（LNP），并构建了编码BiTE的mRNA-LNP。体外分析证实，mRNA-LNP能有效杀伤肿瘤细胞并激活人源T细胞；在体内动物实验中，mRNA-LNP具有显著的抗肿瘤疗效，展现了编码BiTE的mRNA-LNP在实体瘤治疗中的潜在价值。

壁报| Novel Non-CRBN-based Molecular Glue Identification and Corresponding E3 Ligase Target Deconvolution through multi-Omics analysis

壁报| Exploration of novel E3 ligase to support targeted protein degradation (TPD) drug discovery

靶向蛋白降解（TPD）通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用，为攻克传统意义上“不可成药”的靶点提供了全新策略。然而，目前TPD领域的研究高度依赖于CRBN、VHL等少数经典E3连接酶，限制了可降解靶蛋白的范围。为突破这一瓶颈，药明康德生物学业务平台在两项研究中分别展开探索，拓展了TPD技术可用的E3连接酶工具箱。

在一项研究中，团队构建了一个包含约5000 个化合物的分子胶库，并筛选鉴定出超过100个潜在苗头化合物，其中既有依赖经典CRBN的分子，也发现了不依赖CRBN的新型分子胶。此外，团队建立了邻近标记细胞系并结合蛋白质组学分析和表达调控策略，解析验证了这些候选E3连接酶。

另一项研究借助DNA 编码文库（DEL）筛选方法，鉴定出另一类E3连接酶复合物CTLH的底物受体GID4。研究人员开发了与GID4结合的小分子配体，并基于这些配体构建了靶向 BRD4的蛋白降解靶向嵌合体分子。这些分子在生化层面表现出强效的三元复合物结合能力，在细胞水平也展现出显著的蛋白降解活性。

壁报| Combining PD-1 Blockade with DLL3-Targeted T Cell Engager Potentiates Antitumor Efficacy in Small Cell Lung Cancer

小细胞肺癌（SCLC）恶性程度高、预后较差，且在治疗后易复发。DLL3在SCLC肿瘤细胞表面高表达，而在正常组织中表达较低，因此被认为是T细胞衔接器（TCE）的理想靶点。但肿瘤免疫浸润有限及免疫抑制微环境的存在，限制了TCE单药的疗效。

为此，研究团队将靶向DLL3的TCE与PD-1抑制剂联合使用，增强了针对SCLC的抗肿瘤免疫反应。在小鼠模型中，该联合疗法的疗效优于TCE单药治疗。PD-1抑制剂的加入，有效逆转了肿瘤浸润T细胞PD-1的表达上调，从而改善免疫抑制性微环境，促进T细胞启动与激活。这些发现为小细胞肺癌联合疗法提供了支持。

壁报｜Synchronously implanted cold tumor abrogates anti-PD-1 response of hot tumor in a syngeneic mouse model

同步癌（synchronous cancer）是指与原发肿瘤在同一时间发生的第二原发肿瘤，可出现在相同或不同器官。目前，同步癌对原发肿瘤进展与治疗的影响仍不明确。

为探究这一问题，研究团队构建了一类特殊的小鼠模型，同时在不同器官植入两种肿瘤：一种对免疫治疗敏感的结直肠癌（“热”肿瘤），以及不敏感的肺癌（“冷”肿瘤）。当小鼠同时携带两种肿瘤时，原本对PD-1抑制剂敏感的结直肠癌出现了明显的治疗抵抗，肿瘤体积增大，表明第二肿瘤的存在改变了机体的免疫状态，导致第一肿瘤对免疫治疗的应答减弱。这一结果提示，同步癌患者体内的不同肿瘤之间可能存在相互影响，在设计治疗策略时需综合考虑。

图片来源：123RF

此外，在此次AACR大会上，药明康德生物学业务平台的多张壁报聚焦于肿瘤治疗耐药性，针对ADC、BTK抑制剂、KRAS抑制剂、BCL-2抑制剂等靶向药物类型，构建了多种体内外肿瘤模型，为模拟相关药物的临床耐药表型、阐明耐药机制并开发克服耐药性的治疗策略提供了一系列新平台。

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