上海
人类有大约2万个基因，但需要制造数十万种不同的蛋白质来维持复杂的生命活动。如果按照一个基因编码一种蛋白的想法，这种合成过程是完全无法实现的。那么，这个矛盾是如何解决的？
答案藏在两个关键的生物过程中：一是选择性剪接，即让同一个基因通过不同的“剪辑”方式产生多种蛋白质；二是蛋白质修饰，该过程能让蛋白合成后再被“微调”来改变功能。
长久以来，这两个过程被视为独立运作的系统。但一项发表在《分子细胞》上的研究揭示，一氧化氮（NO）能通过标记特定蛋白同时调控这两个过程。此外，研究发现阿尔茨海默病（AD）患者大脑中的NO标记水平较低，细胞对基因剪接的控制会显著丧失，这种功能下降与更严重的症状存在联系。
早在20世纪80年代，科学家已经发现人体细胞能主动产生NO，并将其用作传递信息的信使。后续研究进一步揭示了它的更多作用，它能通过化学修饰蛋白上的半胱氨酸残基，形成一种名为S-亚硝基化的“标记”。这个标记可以改变蛋白质的活性、位置或相互作用对象。
新研究中，作者分析了超过60个的蛋白质数据库，涵盖了超过1万个具有S-亚硝基化修饰的蛋白。结果显示，RNA结合蛋白是NO标记、进行修饰最集中的蛋白质类别。而RNA结合蛋白的重要任务就是选择性剪接，它们在RNA被翻译成蛋白质之前，决定保留哪些片段、剪掉哪些片段。通过不同的剪接方式，同一个基因可以产生多种不同的蛋白版本。
研究发现，一个关键的剪接调控蛋白 PTBP1能够被NO特异性标记，标记点是序列上位于251位点的半胱氨酸。这个位点在从植物到人类的漫长进化历程中一直被保留，暗示着它承担着至关重要的功能。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
研究比较了正常以及突变PTBP1对基因表达的影响。结果显示，当正常的PTBP1被NO标记后，超过2300个基因的表达水平发生改变。而无法被NO标记的突变版本几乎完全丧失了这一调控能力。
更令人意外的是，NO标记的PTBP1还会反过来增加细胞中其他蛋白被NO标记的机会。这形成了一个特殊的正反馈循环：即NO通过影响PTBP1的化学修饰进而改变基因剪接，这些基因产生的新版本蛋白会带有更多可被NO标记的位点，从而让细胞能够更灵活地响应外界信号。
图片来源：123RF
在AD领域中，过去不同研究对NO的作用一直存在争议。为了进一步确认NO的作用，新研究分析了AD小鼠的大脑样本。他们发现AD小鼠的NO标记水平比正常小鼠降低了约70%。此外，NO标记的PTBP1能够调控tau蛋白的选择性剪接。当PTBP1标记减少时，tau蛋白的剪接模式发生改变，产生更容易聚集的“毒性”亚型。
研究团队在AD患者的大脑样本中也观察到了类似趋势，且NO标记水平的降低与病理严重程度，如淀粉样斑块负荷、tau蛋白缠结程度显著相关。
新研究不仅揭示了NO的全新作用，还为AD治疗提供了一种新的思路。例如通过药物干预PTBP1的调控过程，或许能够帮助改善AD患者病理状态下的剪接状态，恢复细胞健康的蛋白表达，从而帮助减轻AD的症状。
参考资料：
[1] Joseph C. Schindler et al, Nitric oxide drives proteomic diversity through alternative splicing, Molecular Cell (2026). DOI: 10.1016/j.molcel.2026.04.024
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