四川
卵巢衰老以卵子质量和数量的下降为特征，并伴有激素变化和生殖潜能降低。这一过程既包括生理性生殖衰老，也包括病理性状况。生理性卵巢衰老最终导致自然绝经，而病理性卵巢衰老则会导致女性在较为年轻的时候发生不孕症和生殖障碍。
除了对生育能力的影响外，卵巢衰老还显著影响女性的长期健康，包括增加患骨质疏松症和心血管疾病等疾病的风险。然而，驱动卵巢衰老的生物学机制仍不甚明了，目前的治疗策略也十分有限。
2026年5月28日，来自复旦大学附属中山医院的研究团队在Genome Biology杂志发表题为“Multi-omics pleiotropic association analyses reveal functionally relevant genes and druggable pathways for ovarian aging”的文章。
该研究利用多组学汇总数据和全基因组关联研究对卵巢衰老进行整合分析，通过应用孟德尔随机化和跨组学关联方法，发现关键基因在不同物种和细胞类型中具有保守性，其中错配修复基因MSH6始终是优先筛选的候选基因。此外，实验验证表明，通过阻断PD-L1靶向DNA修复可能是一种延缓卵巢衰老的潜在治疗策略。
为了探究卵巢衰老的具体机制，研究人员将全基因组关联分析（GWAS）与多层面的定量性状位点（QTL）数据进行了深度整合，从蛋白质组、转录组、可变剪切及代谢组等多个维度层层筛选，最终将所有的分子线索都指向了一个核心的生物学功能——DNA 损伤修复。
通过对比人类、非人灵长类及小鼠的单细胞转录组数据，研究人员发现了一个跨物种高度保守的衰老机制：随着年龄递增，卵巢中负责包裹和滋养卵子的颗粒细胞内，一种名为 MSH6（错配修复蛋白6）的基因表达水平出现了断崖式下跌。
在临床验证中，研究人员发现卵巢储备功能减退患者的颗粒细胞同样表现出明显的MSH6表达缺陷，且该基因的水平与反映卵巢储备的黄金指标 AMH 及窦卵泡计数呈正相关。体外敲除实验进一步证实，敲除MSH6后，颗粒细胞内的 DNA 损伤就会加剧并激活p53/p21通路，直接导致细胞进入衰老状态并释放炎症因子，使整个卵巢微环境处于慢性炎症中。
最后，研究人员发现无论是 MSH6缺失的颗粒细胞、自然衰老的人类卵巢，还是卵巢储备功能减退患者的颗粒细胞，其表面的 PD-L1 蛋白都出现了异常的高表达。
令人振奋的是，当研究人员在体外使用临床一线抗癌单抗——阿替利珠单抗（Atezolizumab）去阻断 PD-L1 时，MSH6 缺失引发的颗粒细胞衰老被逆转，细胞内的 DNA 损伤标志物显著减少，颗粒细胞重新恢复了增殖活力，细胞衰老相关表型被大幅度削弱。
总而言之，该研究通过多组学分析框架，为开发与卵巢衰老相关的新型候选生物标志物及潜在的靶向干预策略提供了支持。值得注意的是，PD-L1 阻断剂能够改善因 MSH6 缺陷所导致的 DNA 损伤，这提示了一种有前景的、值得进一步实验研究以延缓卵巢衰老的治疗途径。
参考文献：
https://link.springer.com/article/10.1186/s13059-026-04118-7
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