四川
小肠是消化系统的重要组成部分，负责消化、营养吸收、抵御肠腔微生物的屏障防御以及免疫调节。随着年龄增长，肠道功能逐渐衰退，表现为上皮屏障完整性受损、蠕动减弱以及共生菌群改变。
然而，小肠在细胞和分子水平上的衰老机制尚不明确。
2026年6月9日，来自中国科学院动物研究所刘光慧/曲静联合中国科学院北京基因组研究所张维琦在Nature Aging杂志发表题为“Single-nucleus interrogation of primate small intestinal aging reveals NCoR1 decline as a conserved feature that is reversed by metformin”的文章。
该研究通过对年轻和老年灵长类动物小肠进行单细胞分析，发现转录共抑制因子NCoR1是调控小肠衰老关键调控因子，且人类肠道中NCoR1也随年龄增长而下降。在人类肠道上皮细胞和类器官中，敲低NCoR1会重现衰老表型，包括细胞衰老、连接破坏和谱系失衡，而过表达NCoR1则可以缓解这些表型。
值得指出的是，二甲双胍——一种抗衰老药物，可以恢复非人灵长类动物肠道中NCoR1的表达水平并延缓肠道衰老。
为了系统地定义小肠衰老的组织学特征，研究人员对年轻和年老食蟹猴的肠道组织进行了多模态分析。组织学检查显示，老年动物的绒毛高度和隐窝深度均有所降低，表明吸收表面积缩小，隐窝结构致密化。在分子水平上，衰老的肠上皮细胞表现出明显的细胞衰老特征，表现为增殖能力受损以及SA-β-Gal活性增强。此外，衰老的上皮细胞还表现出氧化应激增强的迹象。
紧接着，研究人员分析了年轻与年老食蟹猴小肠组织的单细胞核转录组特点，发现衰老会导致小肠微环境发生了极其广泛的细胞谱系身份丢失与时空重塑。在上皮细胞集群中，负责执行终末功能并维持机械屏障的吸收型肠上皮细胞表现出最强烈的转录组漂移。随着年龄增加，年老灵长类的小肠上皮细胞不仅广泛富集了DNA损伤应激、细胞凋亡及衰老相关分泌表型等经典的损伤转录谱，其微绒毛结构相关基因的表达也明显下跌，直接提示了小肠机械吸收与防御表面积的退行性萎缩。
通过跨物种、多层级的定量特征与计算生物学重构，研究人员在成百上千个功能变化的转录因子和共调节因子中，精准锁定了一个处于转录调控网络核心的保守靶点——核受体辅助抑制因子1（NCoR1）。跨物种单细胞图谱联动分析证实，从啮齿类到非人灵长类，小肠上皮细胞内部的 NCoR1 表达水平普遍随年龄增长呈现出跨物种的规律性下跌。值得指出的人，老年人群小肠活检样本的上皮细胞中 NCoR1 表达水平也显著下降，表明 NCoR1 下调是跨物种小肠屏障衰老核心标志物。
研究人员随后在体外构建了人原代肠上皮类器官及细胞模型，发现NCoR1 表达缺陷直接解除对一系列促炎及促凋亡靶基因的转录压制，导致细胞内活性氧积聚增加与线粒体功能障碍。这种胞内稳态的失衡激活了经典的 p53 介导的应激通路，从而引发肠上皮细胞大面积发生过度凋亡与衰老。
在明确了 NCoR1 缺陷作为小肠衰老的核心因果驱动力后，研究团队最后探索了针对该通路实施药理学挽救的可行性。令人振奋的是，长期以来在抗衰老医学领域备受关注的双胍类药物——二甲双胍，被证实能够特异性地对这一退行性通路实现功能性逆转。在接受二甲双胍干预的老年灵长类动物模型以及人原代小肠类器官中，小肠上皮细胞内部的 NCoR1 转录丰度与蛋白水平获得了实质性的恢复。随着 NCoR1 表达谱的重置，原本紊乱的细胞营养感知网络与线粒体质量控制程序得到重新校准。
总而言之，该研究提供了灵长类动物肠道衰老的高分辨率图谱，并确定NCoR1是连接年龄相关转录变化和功能衰退的关键因素。令人振奋的是，临床批准的药物二甲双胍可通过NCoR1激活这一程序延缓肠道衰老。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01131-0
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