四川
近期研究强调了卵巢微环境的力学特性对卵巢功能的关键作用。然而，导致卵巢基质在衰老过程中硬化的机制仍未完全阐明。
2026年7月2日，来自华中科技大学同济医学的研究团队在Nature Aging杂志发表题为“Modulating IL-11-dependent matrix stiffness to delay ovarian aging”的文章。
该研究发现，人类卵巢基质的硬度会随着年龄增长以及在化疗引起的卵巢早衰（POI）、多囊卵巢综合征（PCOS）和卵巢子宫内膜异位症等病理生理条件下而增加。
通过整合人类卵巢组织的蛋白质组学分析和人类卵巢成纤维细胞的转录组学分析，发现在小鼠、大鼠和人类衰老卵巢中表达升高的IL-11能够激活成纤维细胞分泌细胞外基质，从而增加卵巢基质的硬度，而小鼠中 Il11ra1 基因的缺失可减轻与衰老、化疗诱导的卵巢早衰和多囊卵巢综合征相关的卵巢基质硬度增加和卵巢功能下降。
此外，单核 RNA 测序 (snRNA-seq) 显示，阻断Il11ra1可降低活化成纤维细胞的比例。值得一提的是，向老年小鼠和大鼠注射 siIL-11纳米颗粒可提高生育力并降低卵巢基质硬度。
研究人员首先通过原子力显微镜（AFM）对不同年龄段及不同病理状态的人卵巢皮质进行了基质硬度检测。结果显示，人类卵巢基质硬度随着年龄的增长而呈现出进行性增加。不仅如此，在多种卵巢疾病状态下，同年龄段患者的卵巢基质硬度也显著升高。此外，高硬度基质环境会显著抑制卵泡的生长直径，导致颗粒细胞的增殖能力大幅下降，并严重阻碍雌激素和孕激素的分泌，这表明基质变硬是卵泡发育受阻和激素分泌紊乱的重要诱因。
紧接着，研究人员对人类卵巢组织进行了定量蛋白质组学分析。富集分析表明，衰老卵巢中TGF-β信号通路被显著激活，介导了胶原蛋白的生物合成。通过对原代人卵巢成纤维细胞进行转录组测序，发现在TGF-β1及其他致纤维化因子的刺激下，IL-11的表达上调最为剧烈，并且这种现象在小鼠、大鼠和人类中高度保守，且在POI、PCOS等病理卵巢中也显著升高。机制筛选和磷酸化蛋白质组学分析表明，IL-11能够特异性激活成纤维细胞中的ERK1/2信号通路，驱动其下游效应因子的磷酸化，从而诱导成纤维细胞过度分泌胶原蛋白。
在动物体内实验中，研究人员向年轻雌性小鼠注射外源性重组小鼠IL-11，成功模拟出了卵巢基质硬度增加、胶原沉积增多以及动情周期紊乱、健康卵泡数减少、生育力下降等卵巢衰老表型，进一步确立了IL-11的致病作用。
随后，为了验证阻断该通路能否延缓衰老，研究人员对48周龄的Il11ra1基因敲除小鼠进行了系统研究。与同龄野生型小鼠相比，缺少IL-11受体的老年小鼠其卵巢基质硬度显著降低，胶原沉积明显减少，成纤维细胞激活和ERK1/2的表达也被显著遏制。值得一提的是，Il11ra1基因敲除小鼠的卵巢储备功能更好，具有强胶原合成能力的“激活态成纤维细胞”的比例更少。
最后，研究团队开发了一种临床转化潜力巨大的疗法：利用具有极高包裹率的脂质体纳米颗粒，将靶向干扰IL-11的siRNA（siIl11 NPs）通过静脉注射递送到衰老的小鼠和大鼠体内。经过为期四周的治疗，衰老动物的卵巢基质硬度大幅下降，纤维化病变得到逆转。伴随着基质环境的重塑，衰老动物的卵泡发育全面恢复，排排卵率显著提升，最终成功提高了受孕率并显著增加了每胎产仔数。
总而言之，这些发现凸显了促炎因子 IL-11 在调节卵巢基质硬度中的作用，并指出抗 IL-11 疗法是一种有前景的延缓卵巢衰老的转化策略。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01159-2
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