肝癌介入治疗“去化疗化”？《CVIR》最新研究给出肯定答案：小粒径TAE非劣于DEM-TACE

NVVI 洞见

一项针对不可切除早期和中期肝细胞癌（HCC）的多中心随机非劣效性临床试验（RAD-18-TAcE），共纳入111例患者，比较单纯经动脉栓塞（TAE）与阿霉素药物洗脱微球化疗栓塞（DEM-TACE）的疗效与安全性。结果显示，两组在主要终点至疾病进展时间（TTP，中位数分别为7.56 vs 7.98个月）、总生存期（OS）、客观缓解率（约85% vs 87%）、严重不良事件发生率及住院天数上均无统计学差异，证实小粒径微球TAE与DEM-TACE的临床结局相当。

一句结论：
对于不可切除的早期和中期肝细胞癌，单纯经动脉栓塞（TAE）是小粒径药物洗脱微球化疗栓塞（DEM-TACE）的有效且安全的替代方案，两者在疗效和安全性上无显著差异。

肝细胞癌（HCC）对全球医疗保健系统构成了相当大的挑战，其发病率和死亡率不断上升。在针对该肿瘤的多种治疗方式中，经动脉介入治疗是一种基石方法，可提供微创的局部治疗并获得良好的结果。

经动脉化疗栓塞（TACE）是不可切除HCC最广泛采用的血管内治疗方法，它通过将化疗药物直接输送到肿瘤，同时通过栓塞诱导缺血。药物洗脱微球经动脉化疗栓塞（DEM-TACE）提供持续的药物释放和更可控的栓塞，毒性更小，但与常规化疗栓塞（c-TACE）相比，患者生存率并无差异。自问世以来，DEM-TACE已成为许多中心的标准疗法。经动脉栓塞（TAE）是一种不使用化疗药物的栓塞技术，在实现肿瘤去血管化方面表现出良好的疗效。尽管DEM-TACE的使用日益增多，但关于其与常规TAE相比的疗效和安全性仍存在疑问。虽然DEM-TACE通过其化疗和栓塞的双重作用提供了理论上的优势，但这些优势是否能转化为有意义的临床结果仍不确定。事实上，迄今为止尚无明确证据表明将抗癌药物与单纯栓塞联合使用有益处。此外，栓塞术后副作用是由栓塞本身、添加药物还是两种成分共同引起的，目前仍不清楚。最后，DEM-TACE比TAE更昂贵。因此，鉴于当前对癌症相关医疗费用控制的关注，在为这种日益常见的癌症寻找HCC治疗成本节约机会可以改善医疗保健。

本研究旨在比较一线DEM-TACE和TAE在不可切除HCC中的疗效，假设在小尺寸微球栓塞中添加药物与至疾病进展时间（TTP）的差异无关。

材料与方法

研究设计

这项干预性、多中心、前瞻性、非劣效性随机开放标签研究旨在比较TAE和DEM-TACE在不可切除HCC患者中的疗效和安全性。该试验根据道德标准进行，并获得了机构审查委员会的批准。

筛选标准

患者根据表1总结的纳入和排除标准进行选择。

表1 研究的纳入与排除标准

应用m-HAP-II B级或C级以及UNOS/TNM分期进行随机化分层，以获得两组中m-HAP-II B/C级和UNOS/TNM T1至T4a期相似的患病率。

终点

主要终点是至疾病进展时间（TTP），定义为从开始治疗到根据实体瘤改良反应评价标准（mRECIST）确定的客观疾病进展的时间间隔。次要终点包括通过评估严重不良事件（SAE）（根据CIRSE实践分类标准为3级及以上）、比较肿瘤放射学缓解和总生存期（OS）进行的安全性分析，最后是DEM-TACE与TAE的住院天数比较。

样本量和随机化

就主要终点而言，本研究设计为DEM-TACE和TAE之间的等效性试验。基于我们先前多中心的经验结果，DEM-TACE组的TTP参考值设定为9个月。预计TTP的标准差不超过6个月，这归因于入组标准和分层随机化带来的严格患者筛选。等效界值设定为两组之间不超过5个月。相应地，使用适当的统计公式，每组将包括69名患者（α:0.05; 1-β:0.80）。考虑到10%的脱落率，每组最终样本量为77名患者，总计154名参与者。

治疗

两个治疗组均接受了供应HCC的动脉分支的栓塞，但只有DEM-TACE组（A组）的患者接受了动脉内化疗（阿霉素）。两种治疗均在影像学证实存在残留活性肿瘤或随访中发现肝内远处复发后按需重复进行。栓塞期间的导管插入水平（叶、段或亚段）根据病例复杂性选择，只要技术上可行，优先考虑超选择性方法。

A组（使用微球的DEM-TACE化疗栓塞）：该组使用的化疗药物是阿霉素，由Embozene TANDEM®（Boston Scientific）微球携带进入肿瘤。TANDEM® Embozene微球由不可吸收、生物相容性的水凝胶微球制成，经过精密校准并涂有无机全氟聚合物（Polyzene®-F）。根据制造商说明，微球加载阿霉素。水凝胶上可加载的最大剂量为每毫升50毫克阿霉素。每次治疗可注射的最大阿霉素剂量为150毫克，因此每次治疗使用的最大微球量为3毫升。本研究中使用的微球尺寸最大为100±25μm。

B组（使用微球的TAE栓塞）：TAE使用Embozene微球（Boston Scientific）进行。两组使用相同的尺寸（100μm）。

影像学评估和随访

根据mRECIST评估肿瘤缓解和TTP。根据欧洲肝脏研究协会（EASL）指南，使用对比剂增强多期计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）进行影像学评估，具体取决于当地可用性。影像学随访安排在治疗开始后1、3、6、9、12、15、18、21和24个月进行。图像评估由每个参与地点的经验丰富的放射科医生根据机构标准执行。

统计分析

患者人口统计学和临床特征以分类变量的频数和百分比以及连续变量的均值±标准差或中位数和四分位距报告。为了调查两组间基线人群特征的差异，我们对分类数据进行了卡方检验或Fisher精确检验。对于连续变量，在使用Shapiro-Wilk检验评估连续变量的分布正态性后，我们对对数正态分布的变量进行了t检验；如果无法进行正态性转换，则使用非参数检验。如果两组间差异足够小，则认为治疗等效。如前所述，等效范围设定为-5至+5个月。计算风险比（HR）及其95%置信区间（95%CI）。双尾p值<0.05被认为具有统计学意义。分析使用IBM SPSS 27.0（Armonk, NY: IBM Corp）进行。

结果

患者选择和特征

在2019年12月至2022年12月期间，共有111名患者入组试验，其中TAE组56名患者，DEM-TACE组55名患者。尽管样本量计算确定每组69名患者，但由于缺乏招募（主要由于COVID-19大流行），仅纳入了TAE组56名和DEM-TACE组55名。

本研究包括四个中心，涉及的中心和患者特征总结在表2和表3中。可以看出，两组在基线特征上具有可比性。在DEM-TACE组中，平均年龄为69.7岁。中位最大肿瘤直径为20.0毫米，中位结节数为1个。该组中有31名患者的MELD评分为6至9分，21名为10至13分，3名为14分以上。在TAE组中，平均年龄为67.4岁，该组的中位最大肿瘤直径为23.0毫米，中位结节数为1.5个。该组中有21名患者的MELD评分为6至9分，28名为10至13分，7名为14分以上。每组的再治疗率和栓塞期间导管插入水平见表4，两组间无统计学差异。

表2 患者特征及各分组情况

1频率与百分比，2中位数与四分位距，3对标准化变量进行的t检验，4Mann–Whitney U检验

表3 患者病因分布

表4 治疗类型与再治疗率

至疾病进展时间（TTP）

中位随访时间为18.5个月。两名患者（每组一名）被排除在TTP计算之外，因为他们没有进行任何放射学随访，一名接受了移植，另一名在首次随访前死亡。在TTP方面，两种治疗提供了相似的结果，DEM-TACE组中位数为7.98个月，TAE组为7.56个月（p=0.432）（图1）。

图1 疾病进展时间分析

仅考虑确诊疾病进展的患者（n=74，其中DEM-TACE组41例，TAE组33例），DEM-TACE组和TAE组的平均TTP分别为8.43个月和6.68个月，平均差为1.75个月，差异的95%置信区间为-1.47至+4.97。双尾p值为0.281，这意味着没有证据拒绝两种治疗等效的零假设。此外，平均差的置信区间落在等效范围内，支持治疗等效的结论。TOST（双单侧检验）结果显示，下侧TOST p<0.001，上侧TOST p=0.022。

事后功效分析

在确诊疾病进展的41名DEM-TACE组患者中，平均TTP为 8.43±7.43个月，TAE组33名患者中为 6.68±6.18个月，使用双单侧、双样本、不等方差（Welch）t检验，总体I型错误率 (α)为0.05，检测到观察到的1.75个月平均差的统计功效为0.65。

不良事件

在安全性方面，遇到的SAE数量非常少，总结在表5中。特别是，DEM-TACE组发现2起可能与手术相关的SAE（胰腺炎和肝脓肿），而TAE组仅发现1起SAE（胃出血）。

表5 严重不良反应分布

总生存期和肿瘤缓解评估

评估了OS和使用专用标准（mRECIST）评估的肿瘤放射学缓解，比较了两种治疗在6个月时的最佳总体缓解。如下表所示，在DEM-TACE组中，57.4%的患者达到完全缓解，27.8%部分缓解，1.9%疾病稳定，13.0%疾病进展。在TAE组中，49.1%达到完全缓解，38.2%部分缓解，3.6%疾病稳定，9.1%疾病进展。DEM-TACE的客观缓解率为85.2%，TAE为87.3%（p=0.788），而疾病控制率分别为87.0%和90.9%（p=0.556）。OS分析显示，DEM-TACE的平均生存期为24.40个月，TAE为22.00个月，组间差异无统计学意义（p=0.270）。这些结果表明DEM-TACE和TAE治疗的疗效和生存结果相似（表6和图2）。

表6 两组最佳总体缓解情况汇总

A 完全缓解对比其他，B 总体分布

图2 总生存期分析

住院天数

TAE组的平均住院日为5.20天，DEM-TACE组为4.62天。考虑到先前各点强调的两种治疗效果相同，评估了这一因素，结果显示DEM-TACE和TAE之间的住院天数无统计学显著差异（中位数均为4天，p=0.638）。

常规TACE被认为是中期BCLC的标准治疗，然而，该手术有一个相当大的缺点，即缺乏技术标准化，导致患者和不同中心之间的结果比较不精确。近年来，DEM-TACE作为一种变体被引入，它提供了相当的OS率和TTP，具有更好的肿瘤选择性药物输送和永久性栓塞，促进了程序标准化。

另一方面，TAE是一种无化疗作用的简单手术，但与c-TACE相比结果相当。在最近的一项系统综述和荟萃分析中，Lawson等人发现c-TACE和TAE在OS、无进展生存期（PFS）和不良事件方面没有差异，重新提出了化疗药物是否是获得显著肿瘤缓解所必需的问题。然而，比较c-TACE与TAE可能不是评估差异的最佳方法，因为明胶海绵不是诱导缺血的理想栓塞剂。相比之下，DEM-TACE使用永久性颗粒，可在病灶内诱导永久性栓塞和化疗药物释放。

多项研究探讨了c-TACE与TAE以及DEM-TACE与c-TACE的差异，然而，比较DEM-TACE和TAE且结果截然不同的研究很少。Cathomas等人在其回顾性研究中发现，这两种治疗对于不适合切除或消融的极早期和早期HCC同样有效和安全，局部肿瘤控制和OS没有差异。与之前的研究相反，Malgari等人的临床试验证明了DEM-TACE在TTP方面的明显优势，且具有相似的安全性。然而，他们承认了一个关于颗粒大小的显著缺陷，因为其研究中使用的颗粒大小相当不均匀，从中等到大尺寸（300微米或以上）不等，这不是诱导组织缺血的理想选择。相反，Brown等人在最近的一项临床试验中没有发现两组在OS方面有任何统计学显著差异，但他们的研究也因纳入了三分之一的BCLC C期患者而受到质疑，该组不被认为是TACE或TAE的理想对象。与之前的研究相比，我们在所有患者中仅使用了100微米颗粒，增强了治疗的缺血成分并减少了异质性，并且我们仅纳入了根据m-HAP-II、UNOS/TNM标准和BCLC指南可接受TACE/TAE治疗的患者。

此外，必须承认TTP作为HCC试验终点的重要性。TTP代表从开始治疗到检测到肿瘤进展或复发的时间间隔。在HCC管理中，延长TTP是一个关键目标，因为它与患者预后改善相关，包括OS和生活质量（QoL）。

尽管这些结果与Malgari等人的临床试验结果不一致，但这也可能由不同的患者选择、样本量，尤其是平均肿瘤尺寸（在我们的研究中要小得多）来解释。尽管DEM-TACE具有理论上的优势，但我们的研究结果表明，与常规TAE相比，这些优势可能不会导致TTP的显著差异，尤其是在小结节中。

与我们的发现相反，之前的一项研究报告了C-TACE和DEM-TACE在住院时间上的显著差异，后者与较短的住院时间相关。然而，我们的研究没有证明两种治疗方式在住院天数上有任何统计学显著差异。这种差异引发了关于DEM-TACE所谓优势的重要问题，特别是在成本效益方面。鉴于DEM-TACE相关的材料成本较高，在我们的队列中没有减少住院时间，这挑战了DEM-TACE比其他治疗提供优越经济效益的假设，强调了需要进一步比较研究以更好地确定其在常规临床实践中的价值。

此外，SAE是选择HCC治疗方式的重要考虑因素，因为它们会显著影响患者的生活质量和治疗的依从性。在我们的研究中，我们没有发现两种手术在SAE方面有统计学意义，这与Malgari等人和Brown等人的报告一致。然而，SAE的差异在临床试验中很难评估，因为这些手术中此类事件相当罕见，因此系统综述和荟萃分析更适合于此。事实上，一项包含五项试验的荟萃分析显示，TACE（cTACE或DEM-TACE）发生严重不良事件的风险高于TAE（RR=1.33, 1.03-1.73, p=0.03），但2年生存率无显著差异（RR=0.88, 0.74-1.06, p=0.18）。

尽管本试验提供了证据，但仍需考虑几个局限性。一个主要局限性是，该研究未达到研究方案中规定的计划样本量，这降低了统计功效，限制了强有力地证明治疗间等效性的能力。此外，肿瘤缓解和疾病进展是在每个参与中心进行本地评估的，没有进行集中或盲法图像审查，这降低了随机临床试验环境中基于影像学的主要终点（TTP）的稳健性和可重复性。另外，安全性评估仍然不完整，因为只有严重不良事件根据CIRSE标准进行了重新分类，而轻微并发症没有被前瞻性地收集或分析，限制了对治疗组间安全性谱的全面比较。此外，该试验只研究了一种化疗药物，因此不能排除使用其他药物时DEM-TACE和TAE之间的潜在差异。未来的研究工作应通过开展更大规模的前瞻性研究、延长随访时间、标准化治疗方案和使用不同的化疗药物来解决这些局限性，从而为TAE和DEM-TACE的比较疗效提供更明确的结论。

结语

在这项随机临床试验中，对于不可切除的早期和中期HCC的治疗，TAE在小颗粒多柔比星DEM-TACE中显示出相当的结果。这些发现表明，TAE可被考虑作为治疗HCC的同等替代方案，在安全性和有效性方面没有差异。

参考文献：Mosconi C, Taninokuchi Tomassoni M, Zanella S, et al. Transarterial Embolization Alone Versus Drug-Eluting Microspheres Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma (RAD-18-TAcE): A Multicenter Randomized Clinical Trial. Cardiovasc Intervent Radiol. Published online June 9, 2026. doi:10.1007/s00270-026-04487-3

内容来源：CET学堂

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介入小崔哥

崔伟医学博士

广东省人民医院 微创介入科

• 擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）

• 微信公众号“介入小崔哥”创立人

• 火爆全网的“肿瘤思维导图”主编

• 荣获2021、2022年度“年度好大夫”称号

• 广东省器官医学与技术学会肿瘤精准医学专业委员会 常务委员

• 岭南血管瘤血管畸形联盟 常务理事

• 广东省基层医药学会呼吸介入诊疗专委会 委员

• 《中华介入放射学电子杂志》 通讯编委

• 主持国家自然科学基金青年项目一项

• 荣获广东省医学科技进步二等奖一项

• 曾多次受邀参加国内外学术会议，在北美放射学年会（RSNA，专业领域top1）等会议进行口头报告

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