CACA专家说-STAR TALK | 《npj Breast Cancer》IF 8.4 欧阳取长教授&邵彬教授：安罗替尼联合方案在CDK4/6i耐药HR+晚期乳腺癌真实...

编者按：

每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会指导、中国抗癌协会基层赋能委员会特别策划的CACA专家说-STAR访谈项目暨科研洞见，大咖请讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。

本期肿瘤医学论坛特邀湖南省肿瘤医院欧阳取长教授及北京大学肿瘤医院邵彬教授接受专访，就“以安罗替尼为基础的联合方案治疗CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）耐药的激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌(MBC)真实世界研究”展开详细讨论。

❖特邀嘉宾❖

邵彬

北京大学肿瘤医院

北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科 主任医师 副教授

M.D.Anderson 访问学者

中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专业委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

北京健康促进会乳腺癌专家委员会秘书长兼副主任委员

北京整合医学学会个案管理工作委员会副主委

中国健康管理协会乳腺健康管理分会副主委

中国医师协会科普分会乳腺学组副组长

中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分委会常委

中国健康促进基金会乳腺癌专家委员会常委

中华医学会乳腺肿瘤青年学组委员

《肿瘤医学论坛》：“以安罗替尼为基础的联合方案治疗CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）耐药的激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌（MBC）真实世界研究”已经被NPJ Breast cancer全文接收，能否介绍该研究的初衷以及研究方法？

邵彬教授：

乳腺癌作为威胁女性健康的主要恶性肿瘤，在中国2020年新发病例数已突破42万例，其中HR+、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）亚型占据了约60%的病例[1]。针对这类晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗策略已成为国际公认的一线标准方案，能够显著改善患者预后并延长生存期[2-4]。但遗憾的是，大部分患者最终都将面临获得性耐药导致的疾病进展。血管生成在乳腺癌的发生、发展及转移过程中发挥着核心作用。众多临床研究已探讨了直接靶向血管生成因子的药物在HR+/HER2−乳腺癌中的疗效，例如贝伐珠单抗、索拉非尼和舒尼替尼，但尚未证实其总体生存率存在一致的获益[5-6]。近年来，安罗替尼作为一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在乳腺癌治疗领域受到广泛关注。多项研究显示安罗替尼联合化疗方案在HR+乳腺癌中的中位无进展生存期（mPFS）介于4.2-8.5个月之间[7-10]。2024年ASCO年会上公布的一项回顾性研究结果进一步证实，对于既往接受过芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，采用安罗替尼联合化疗方案治疗后，其mPFS达到7.6个月，客观缓解率（ORR）为34.4%[11]。这些初步研究结果为安罗替尼联合方案在CDK4/6抑制剂耐药乳腺癌中的应用提供了理论基础，但仍需更大样本量的临床研究来验证其疗效和安全性特征。

然而，上述研究多集中于安罗替尼与化疗的初始联合应用，对于CDK4/6抑制剂经治后这一特定耐药人群，安罗替尼联合方案的真实世界数据仍十分匮乏，尤其是联合用药模式多样，缺乏多中心比较证据。本研究自2020年1月至2025年3月，回顾性纳入80例来自8个医学中心经病理确诊HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者，旨在评估安罗替尼联合方案在接受过CDK4/6i治疗的上述患者中的疗效和安全性[12]。研究中患者接受安罗替尼（12 mg，po，qd，d1-14，q3w，如12 mg不耐受降低剂量至10 mg或8 mg）治疗，联合用药包括艾立布林、白蛋白结合型紫杉醇、依托泊苷、卡培他滨、帕博利珠单抗、信迪利单抗或氟维司群等。主要终点为PFS，次要终点为ORR、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。

《肿瘤医学论坛》：能否请您详细介绍下这项研究当前的主要结果？您认为这些结果对于临床实践会有怎样的影响？

邵彬教授：

研究纳入分析的80例患者中有70例患者疗效可评估。mPFS为6.4个月（95% CI，5.19-7.13）。6个月和12个月的PFS率分别为35.7%和4.3%。OS的中位随访时间为15.7个月（95% CI，9.13-19.36），但该数据尚不成熟。多变量分析显示，年龄≥60岁（p=0.018；HR=2.44，95% CI，1.17-5.10）和骨转移（p=0.035；HR=2.14，95% CI，1.06-4.33）是PFS的独立不良预后因素。既往CDK4/6i治疗≥6个月（p=0.029；HR=0.48）为独立良好预后因素。

肿瘤缓解方面， 80名患者ORR和DCR分别为26.3%（95% CI，17.3-37.5）和76.3%（95% CI，65.9-84.2）。在至少接受过一次肿瘤评估的70名患者中，ORR为30.0%（95% CI，19.6-42.1），DCR为87.1% ( 95% CI, 77.3-93.1)。安全性方面，总体不良事件（AE）发生率为77.5%，以1-2级为主，常见者包括丙氨酸氨基转移酶升高（31.3%）、白细胞减少（25.0%）、贫血（22.5%）和中性粒细胞减少（20.0%）。10名患者发生3级至4级AE（12.5%），主要为中性粒细胞减少（3.8%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（3.8%）。6名患者（7.5%）因AE导致剂量减量， 1名患者（1.3%）因凝血时间异常而停药。无治疗相关死亡发生，整体耐受性良好。

目前，对于CDK4/6i进展后的患者，最佳的治疗方案仍不明确。而本研究中安罗替尼联合方案mPFS达6.4个月，且不良反应可管理，提示该策略可能成为此类患者有效治疗选择之一，尤其对前线CDK4/6i治疗≥6个月者获益更为明显，值得进一步前瞻性研究验证。

《肿瘤医学论坛》：基于您的临床和科研经验，未来CDK4/6i耐药后HR+晚期乳腺癌治疗还有哪些可探索的方向？

邵彬教授：

CDK4/6抑制剂耐药后的HR+晚期乳腺癌治疗，目前仍是临床上面临的一大挑战，但也是研究最为活跃的领域之一。综合现有证据与临床实践，未来的探索方向可围绕以下三个层面展开。其一，基于耐药机制的分层治疗策略。CDK4/6抑制剂耐药的机制具有高度异质性，主要包括PI3K/AKT/mTOR通路激活、ESR1突变、RB缺失及Cyclin E扩增等不同类型。针对上述不同的分子事件，选择相应的靶向药物（如PI3K抑制剂、AKT抑制剂、口服SERD等）进行精准干预，是提升后线疗效的关键路径。其二，抗体药物偶联物（ADC）的合理布局。 以T-DXd为代表的ADC药物在HER2低表达人群中已经显示出很强的后线疗效，戈沙妥珠单抗针对TROP-2同样表现突出。未来我们需要明确：这类药物应该更早使用还是在多线失败后使用？如何与内分泌治疗或抗血管药物进行合理的序贯或联合，以实现疗效最大化？其三，液体活检指导的动态治疗决策。CDK4/6i耐药往往伴随克隆演化。通过ctDNA连续监测，可以早期发现ESR1突变、PIK3CA突变、RB1丢失等耐药信号，从而在影像学进展前实现治疗策略的主动切换。这种“动态精准治疗”模式，是未来个体化管理的核心方向。总的来说，未来不再是“一个方案打天下”，而是机制驱动、动态监测、联合优化三位一体的治疗模式。

领航者点评

欧阳取长

湖南省肿瘤医院

湖南省肿瘤医院乳腺内科主任，二级主任医师，医学博士

中国抗癌协会（CACA)乳腺癌专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员

中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员

国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员

湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长

欧阳取长教授：

这项研究聚焦临床棘手难题，探索了CDK4/6抑制剂治疗进展后HR+/HER2-转移性乳腺癌的后线治疗策略，本研究共计纳入80例既往经CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，患者整体基线肿瘤负荷重、转移病灶多、既往治疗线数偏晚，采用以安罗替尼为基础的联合方案治疗后，整体抗肿瘤疗效较好，药物不良反应整体可控、患者耐受性佳。本研究队列全部为CDK4/6抑制剂耐药人群，过半患者既往接受≥3线系统抗肿瘤治疗，经安罗替尼联合方案治疗后展现出优异的肿瘤缓解与疾病控制效果，充分证实安罗替尼联合方案可为此类多线治疗失败、耐药机制复杂的难治性HR+/HER2-晚期乳腺癌人群带来明确生存获益，为CDK4/6抑制剂耐药后临床实践提供了有价值且切实可行的参考。

针对CDK4/6抑制剂耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌人群，目前后线化疗、内分泌单药整体疗效有限，靶向新药价格高昂、临床药物可及性较差，且暂无统一规范化最优治疗方案。本研究依托国内8家中心开展真实世界探究，对比既往单中心数据结果进一步验证，安罗替尼联合方案可实现生存获益，且作为国产口服靶向抗血管生成药物，给药便捷、成本更低，更加适配国内晚期乳腺癌患者临床诊疗现状。

另外，非常值得通过进一步探索与安罗替尼疗效、CDK4/6抑制剂耐药相关的核心生物标志物，进一步明确分子靶点、耐药表型与安罗替尼治疗疗效的内在关联，更好的实现晚期乳腺癌患者精准分层。同时后续需进一步对比安罗替尼不同联合方案疗效差异，筛选“最优联合搭档”。该研究为HR+晚期乳腺癌的治疗开辟了新的研究方向，在后续的研究中，我认为还需要关注以下几个问题：第一，需明确疗效预测生物标志物，筛选安罗替尼治疗优势获益人群，实现个体化精准施治；第二，优化联合配伍方案与药物剂量，目前安罗替尼联合化疗、内分泌、免疫药物配伍均有纳入研究，后续对比不同联合搭档疗效与毒性，筛选最优组合，同时结合患者情况，优化药物减量策略与给药周期；第三，当前多款ADC药物已纳入HR+晚期乳腺癌权威指南，是CDK4/6i耐药后的重要治疗选择，建议开展前瞻性临床研究，探索安罗替尼联合方案与ADC药物用于CDK4/6i耐药HR+晚期乳腺癌人群的疗效、安全性差异性；第四，建议开展前瞻性转化研究，进一步探索疗效预测与耐药机制，最后还要聚焦远期生存与长期安全性随访，探究方案远期OS获益及不良反应长期管理策略。

参考文献：

[1]初钊辉.老年 HR 阳性/HER2 阴性晚期乳腺癌患者在氟维司群耐药后应用西达本胺治疗的临床观察[J].老年医学与保健,2023,29(04):828-832.

[2]Cortesi L, Toss A, Cirilli C, Marcheselli L, et al. Twenty-years experience with de novo metastatic breast cancer. Int J Cancer. 2015 Sep 15;137(6):1417-26.

[3]Pavlidis N, Stahel R, Pentheroudakis G, et al. ESMO Guidelines Working Group. ESMO Consensus Conferences: another source of ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2012 Oct;23 Suppl 7:vii7-10.

[4]Egger SJ, Willson ML, Morgan J, et al. Platinum-containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 23;6(6):CD003374.

[5]Yan M, et al. Utidelone Plus Bevacizumab for ERBB2-Negative Metastatic Breast Cancer and Active Brain Metastases: The U-BOMB Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2025;11(8):883–889.

[6]车雅丹,李丽霞.小分子抗血管生成药物在晚期乳腺癌中的研究进展[J].实用医学杂志,2023,39(22):2866-2871.

[7]Liu B, Liu L, Ran J, et al. A randomized trial of eribulin monotherapy versus eribulin plus anlotinib in patients with locally recurrent or metastatic breast cancer. ESMO Open.2023 Jun;8(3):101563.

[8]YM Yin, XY Wu, XHuang ,et al. Eribulincombined with anlotinibfor patients with HER2-negative metastatic breast cancer: a single-arm, multicenter, phase II stud. 2022 ASCO. Abstract: e13051.

[9]Qian Y, Lou K, Zhou H, et al. Efficacy and safety of anlotinib-based treatment in metastatic breast cancer patients. Front Oncol. 2022 Dec 9;12:1042451.

[10]Hu N, Si Y, Yue J, et al. Anlotinib has good efficacy and low toxicity: a phase II study of anlotinib in pre-treated HER-2 negative metastatic breast cancer. Cancer Biol Med. 2021 Mar 12;18(3):849–59.

[11]Xuting, et al.The effects of anlotinib combined with chemotherapy following progression on cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor in hormone receptor-positive metastatic breast cancer 2024 ASCO Abstract e13052.

[12]Chen Y, Liu B, Chen Z, et al.Anlotinib-containing regimens in HR+ advanced breast cancer after prior CDK4/6 inhibitor progression. NPJ Breast Cancer. 2026 Jun 24.

指导专家：欧阳取长教授、邵彬教授 编辑：三一

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