不只阻断受体：前列腺癌的 AR 降解剂（PROTAC）

前面几篇介绍前列腺癌治疗思路是一致的：阿比特龙减少雄激素来源，把合成酶 CYP17A1 抑制住；恩扎卢胺这类拮抗剂换了个位置，直接阻断雄激素受体（AR）的配体结合。两招都好用，可依然有耐药的问题，AR 这个受体本身还在，癌细胞总能找到办法绕过去。

绕开的方式在之前介绍过：AR 基因扩增后，药物很难把所有受体都占住；AR 发生点突变后，有些拮抗剂反而可能产生激动剂样作用；更棘手的是 AR-V7 这种剪接变体，它被截短、缺少配体结合域，常规靶向这一区域的药物很难作用于它，它却能持续发出增殖信号。这些机制有个共同点：都建立在 AR 这个蛋白还在场的前提上，受体只要还在，就总有空子可钻。

于是有人换了个根本思路：不只是阻断 AR，而是直接诱导 AR 这个蛋白被细胞降解。受体不在了，那些依赖受体继续存在的耐药机制，理论上就难以维持。这就是这篇要讲的 PROTAC，蛋白降解靶向嵌合体。

有一点要交代在前：这是一条还很年轻的路。下面提到的几个分子，大多还在早期临床或临床前，没有一个在前列腺癌获批上市。所以这篇不像之前那样给你一串能压多久的疗效数字。这篇讲的是机制：它凭什么是一条新路，又新在哪里。

细胞里本来就有一套蛋白降解系统

要理解 PROTAC，得先认识细胞自己的一套清理机制，叫泛素-蛋白酶体系统（UPS，ubiquitin-proteasome system）。

细胞里的蛋白不是造出来就一直留着。该退役的、坏掉的、多余的，细胞会给它贴上一个降解标签，叫泛素（ubiquitin，一种小分子蛋白）。一个蛋白被挂上一长串泛素，就会被送进蛋白酶体（proteasome），切成短肽碎片回收。

给蛋白加泛素是一条连续反应，分三道工序，由 E1、E2、E3 三类酶接力完成。最后一棒 E3 泛素连接酶负责选择底物，由它决定该给哪个蛋白加标签。细胞里有几百种 E3，各自负责一批底物。

这套系统平时维持着细胞内部蛋白的更新。PROTAC 干的事，就是借用这套现成的系统，让它去降解一个原本不一定会被处理的蛋白，也就是 AR。

PROTAC 是个”双头分子”

PROTAC 长得很特别，是一个双头的小分子，中间用一段链子（linker）把两头连起来。

• 一头，结合要降解的目标，也就是 AR。
• 另一头，专门去拉住一个 E3 连接酶。

PROTAC 的作用，是一头结合 AR、一头结合 E3，把本来不相邻的两个蛋白带到一起。E3 靠近 AR 后，就能给 AR 接上一长串泛素，AR 随即被送进蛋白酶体降解掉。

PROTAC 降解 AR 示意图

图1·PROTAC 降解 AR：双头分子一头结合 AR、一头结合 E3 连接酶，形成三元复合物→给 AR 加泛素→送蛋白酶体降解；若结合位点转向 N 端，理论上可覆盖缺少配体结合域的 AR-V7。示意图，机制据本篇参考文献，非比例、非定量。

在 ARV-110（bavdegalutamide）这个 AR 降解剂的研究里，研究者验证了三件事：用药后 AR 被挂上一长串泛素；把蛋白酶体堵死，AR 就降解不掉了；把负责的那个 E3（这里是一个叫 cereblon／CRBN 的连接酶）从细胞里敲掉，降解同样停摆。三个实验扣在一起，说明 AR 的消失确实是经泛素标记、再由蛋白酶体降解完成的。这些都是细胞和动物模型里的临床前结果，不是病人身上的疗效数据。

它和单纯阻断受体有什么不一样

讲到这儿，可能会觉得：拮抗剂阻断受体，PROTAC 降解受体，结果不都是让 AR 别干活吗？差别在哪？

差别有两个。

第一，从占着变成拆了。

恩扎卢胺这类拮抗剂，是自己一直占在 AR 的口袋里，减少雄激素结合。前提是药得一直待在那儿。一旦药分子离开，或雄激素浓度高到能把药挤开，AR 信号就可能恢复。研究者把这叫“占位驱动”（occupancy-driven）：靠占着位子起作用，得持续占住才行。

PROTAC 不一样，它只要促成一次降解就可以离开。AR 被送进蛋白酶体之后，PROTAC 分子本身并不被消耗，它能脱身再去结合下一个 AR、促成下一次降解，一个分子理论上可以反复处理多个 AR。研究者管这叫“事件驱动”（event-driven），也说它催化式，像催化剂一样反复用，不被一次反应消耗掉。

这个差别在高雄激素的环境里看得最清楚。ARV-110 的临床前研究把它和恩扎卢胺放在雄激素较高的模型里比：恩扎卢胺在高浓度雄激素的竞争后几乎失效，ARV-110 还能压住肿瘤生长。这正好对上我们之前提到的那个耐药机制：肿瘤自己合成雄激素后，单纯靠占位阻断更容易被竞争；直接降低 AR 蛋白量，理论上受雄激素浓度的影响更小。

第二，能对付一部分常规药物难以作用的变体。

最棘手的 AR-V7：它是个被截短的 AR，恰恰缺了雄激素结合的那段口袋（配体结合域，LBD）。拮抗剂和阿比特龙的作用点都在这口袋附近，口袋没了，它们自然很难控制 AR-V7。这是去势抵抗里很难处理的一块。

PROTAC 在这件事上有潜力，但要分清一个细节，不能一概而论。道理在于：PROTAC 结合 AR 的那一端得有对应位点。如果它结合的也是那段配体口袋，那对缺口袋的 AR-V7 照样难以作用。在 ARV-110 的研究里，研究者就发现：因为它靠结合 AR 的配体结合域来识别 AR，所以降解不了缺这段结构域的 AR-V7。

那 AR-V7 就没辙了吗？也不是，换一个结合位置就行。AR-V7 虽丢了配体口袋，但还留着 N 端结构域（NTD，蛋白最前头那一段）。把 PROTAC 的 AR 结合端改成结合 N 端，原则上就能把全长 AR 和 AR-V7 一起降解。已有研究者照这思路做出候选分子 NP18，一个 N 端靶向降解剂，在前列腺癌细胞和动物模型里同时降解了全长 AR 和 AR-V7（临床前研究，体外细胞与移植瘤模型，远未到临床）。

也有人不走蛋白酶体，改借细胞另一套降解系统：自噬-溶酶体。一个叫 ATC-324 的分子用了”自噬靶向嵌合体”（AUTOTAC）的设计，在临床前实验里降解了 AR 突变体，也能把 AR-V7 连带全长 AR 一起带去降解（同样临床前）。

PROTAC 对 AR-V7 的真实分量是：PROTAC 并非天然就能降解 AR-V7，但只要把结合端设计到合适位置（比如 N 端），降解这条路在原理上能够覆盖那些拮抗剂够不着的截短变体。 这是它相对单纯阻断受体最有想象空间的一点，目前都还停在临床前。

在研的几个分子，进展到哪一步了

ARV-110（bavdegalutamide，巴夫地鲁胺）是第一个进入人体临床试验的 PROTAC 蛋白降解剂，靶向 AR，针对用过 AR 通路抑制剂后进展的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC），开展的是 I/II 期试验。但本文引的那篇是它的临床前评估（细胞和动物实验），不是临床疗效报告。ARV-766（luxdegalutamide）是另一个在研的 AR 降解剂，同样属于早期开发阶段。

想看全貌可读两篇综述：一篇讲 PROTAC 靶向 AR 信号治疗 CRPC 的分子机制；另一篇是 2025 年《药理学与毒理学年评》上的综述，谈到把降解思路扩展到 BRD4、EZH2、SWI/SNF 等染色质调控因子，以及它和神经内分泌前列腺癌（NEPC，见后面第⑩篇）共享的靶点。两篇都是综述，给的是方向，不是某个药的获批结论。

它的定位是：一条机制上讲得通、临床证据还在早期攒的路，价值在于换了个角度回应④里那些耐药难题，不能说成已经能用的下一代药。

副作用：现在只能诚实说数据还太早

PROTAC 在前列腺癌的安全性数据很有限，因为药大多还在早期临床或临床前。长期吃下去会怎样、哪些不良反应多见、发生率多高，都还没攒够。任何具体的副作用发生率，现在都没法负责任地给出来，我不会编。 能从机制上做一点合理的推测，但得标清楚那是推测、是早期观察，不是定论。

一个值得留意的点，跟前面那个 cereblon（CRBN）连接酶有关。这个 E3 连接酶有一段特殊背景：沙利度胺（thalidomide）和它的同类药，正是通过结合 CRBN、诱导它降解一些原本不会被降解的蛋白（如 IKZF1、IKZF3 这类转录因子）而起作用的。ARV-110 结合 CRBN 的位置，恰好和这些药是同一个口袋。

那 ARV-110 会不会也让 CRBN 去降解别的蛋白（即”脱靶降解”）？研究者专门查了：在有效剂量范围内，那几个容易被误降解的蛋白基本没受影响，只有在浓度远高于有效浓度时，才看到对其中一两个（CK1α、SALL4）有轻微降解，两者之间至少差着十倍的窗口。这算一个相对有利的早期信号。但这是实验室里的观察，研究者自己也说，这些结果能不能照搬到人体，并没有验证过。

所以关于安全性，目前只能说：机制上存在脱靶降解这类需要盯着的风险，早期实验室数据看这个窗口还不算窄；至于在病人身上长期用的真实安全画像，还得等临床数据慢慢积累。这一点上，宁可说还不知道，也不编一个像模像样的数字。

另一条也不靠口袋的思路：AR N 端抑制剂

顺带提一条平行的路，思路和 PROTAC 不同，但出发点像：都想绕开那段被现有药占着的配体结合口袋。

既然 AR-V7 还留着 N 端结构域，那能不能干脆做个药直接抑制这段 N 端，不去碰那段大家都盯着的配体口袋？这类药有个名字叫”aniten”，masofaniten（EPI-7386）就是其中一个，属于 AR 的 N 端结构域抑制剂。注意它是抑制，靠占住 N 端起作用，跟 PROTAC 的降解不是一回事。

它目前也处在临床早期。一项二期试验（EXTRA-PC）把 masofaniten 和恩扎卢胺联用，治没接受过治疗的转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）。要看清规模：单中心、单臂的小样本，第一阶段只入组 13 人，其中 10 人在用药 6 个月时把 PSA 压到 0.2 ng/mL 以下，达到了进入第二阶段的门槛。数字看着不错，但13 个人的早期结果只能算值得继续往下做的信号，远不足以下结论，不是疗效定论。它在这里说明：绕开配体口袋不止 PROTAC 一条路，思路是相通的。

但要老实讲：吸引人的是机制，不是已经到手的疗效。在前列腺癌里，这类降解剂一个都还没获批，证据多在早期临床和临床前。

参考文献

1. Snyder LB, Neklesa TK, Willard RR, et al. Preclinical Evaluation of Bavdegalutamide (ARV-110), a Novel PROteolysis TArgeting Chimera Androgen Receptor Degrader. Mol Cancer Ther. 2025;24(4):511-522. PMID: 39670468. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-23-0655.（临床前研究：PROTAC/UPS 机制、CRBN 依赖、事件驱动 vs 占位驱动、ARV-110 因靠 LBD 结合而不能降解 AR-V7、脱靶降解窗口；ARV-110 为首个进入人体 I/II 期的 PROTAC）
2. Zhang Y, Ming A, Wang J, et al. PROTACs targeting androgen receptor signaling: Potential therapeutic agents for castration-resistant prostate cancer. Pharmacol Res. 2024;205:107234. PMID: 38815882. DOI: 10.1016/j.phrs.2024.107234.（综述：PROTAC 靶向 AR 信号治疗 CRPC 的分子机制；提及 ARV-110、ARV-766 等在研分子）
3. Wang LY, Hung CL, Wang TC, et al. PROTACs as Therapeutic Modalities for Drug Discovery in Castration-Resistant Prostate Cancer. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2025;65(1):375-396. PMID: 39116434. DOI: 10.1146/annurev-pharmtox-030624-110238.（综述：CRPC 的 PROTAC 治疗；AR 之外的靶点 BRD4/EZH2/SWI-SNF，及与 NEPC 共享靶点）
4. Ha S, Ji C, Yang J, et al. Discovery of a highly potent, N-terminal domain-targeting degrader of AR-FL/AR-V7 for the treatment of prostate cancer. Eur J Med Chem. 2024;282:117079. PMID: 39577229. DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.117079.（临床前研究：N 端靶向降解剂 NP18 同时降解全长 AR 与 AR-V7；细胞与 PDX 模型）
5. Bae TH, Sung KW, Pham TM, et al. An Autophagy-Targeting Chimera Induces Degradation of Androgen Receptor Mutants and AR-v7 in Castration-Resistant Prostate Cancer. Cancer Res. 2025;85(2):342-359. PMID: 39531508. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-24-0591.（临床前研究：AUTOTAC 分子 ATC-324 经自噬-溶酶体降解 AR 突变体并共降解 AR-V7）
6. Jang A, Fowler P, Helminiak K, et al. EXTRA-PC: a phase II trial of masofaniten (EPI-7386) and enzalutamide for patients with treatment-naïve metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Oncologist. 2026;31(2). PMID: 41467749. DOI: 10.1093/oncolo/oyaf434.（早期临床：AR N 端结构域抑制剂 masofaniten；单中心单臂 II 期，stage 1 仅 13 例，10/13 在 6 个月 PSA<0.2 ng/mL）

本文为科普性质，不构成诊疗建议。文中所述 PROTAC／AR 降解剂及 AR N 端抑制剂在前列腺癌均尚未获批，证据多处于早期临床或临床前阶段。具体诊疗请遵从主治医生。