别再照搬欧美基因报告！10万人大队列撕开帕金森病种族遗传真相

*供医学专业人士阅读参考

近10万全球队列实锤：不同人种致病突变天差地别，附门诊筛查实操方案

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撰文：周晗

我们对帕金森病基因的认知，大半都“偏科欧美”

做帕金森病基因检测、跟进靶向新药临床试验的神经内科同行，几乎都会遇到同一个现实难题：现有的基因突变数据库、新药入组受试者，白人样本占比超九成。长久以来，全球帕金森病遗传学研究存在一块巨大短板——75%以上遗传数据均来源于欧洲人群，东亚、非洲、拉美、中东人群的帕金森病遗传图谱长期处于空白状态。

举个很扎心的行业数据：2023年一项全球单基因帕金森病汇总分析显示，91%检出致病/风险突变的患者都是白人。临床工作中，我们拿着基于欧美人群建立的基因解读标准，去给亚裔、非洲裔患者解读基因报告，天然存在巨大判断偏差。

2026年《柳叶刀·神经病学》刊发全球帕金森病遗传学计划（GP2）近10万人跨种族横断面观察研究[1]，用海量、多元化人群遗传数据，完整揭露帕金森病致病突变的种族差异化真相，也给精准诊断、新药研发敲响警钟：如果研究视野只局限欧美人群，我们永远研发不出适配全球所有患者的普惠型帕金森病精准疗法。

图：研究截图

史上最大规模全球队列：近10万受试者，三成来自被忽视人群

本次研究依托GP2第11版回溯数据开展，总样本量99783人，包含帕金森病确诊患者58559例、无神经退行性疾病健康对照41224例，覆盖全球11大遗传祖先人群：非洲、非洲混血、德系犹太人、拉美及美洲原住民、中亚、复杂混合血统、东亚、欧洲、芬兰、中东、南亚。

本次研究最大突破：共计29001人（占总样本29%）来自过往科研极少覆盖的非欧洲、非德系犹太人群，也就是我们临床日常接诊最多的亚裔、非洲、拉美患者。

研究团队依据国际运动障碍协会（MDS）遗传运动障碍命名指南，筛查18个与帕金森病、不典型帕金森综合征强相关基因，并划分三大类别：

1.常染色体显性帕金森病核心基因：LRRK2、SNCA、VPS35、RAB32

2.早发常染色体隐性帕金森病基因：PRKN、PINK1、PARK7

3.不典型帕金森综合征相关基因：ATP13A2、DCTN1、DNAJC6、FBXO7、JAM2、RAB39B、SLC20A2、SYNJ1、VPS13C、WDR45

同时区分两类具备临床价值的基因变异：

1.致病变异：依据ACMG、ClinVar标准判定为致病性/可能致病性，单基因即可诱发帕金森病；

2.风险变异：显著提升患病风险，是当前全球临床靶向药物核心靶点，以GBA1、LRRK2两大基因为代表。

同一种帕金森病，不同人种的“肇事基因”完全不一样

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GBA1：全人类通用风险靶点，但突变亚型自带“地域特产”

GBA1是本次研究实锤的全球各人群最高频风险基因，所有种族均能检出携带者，但主流突变亚型天差地别，完美印证“一方人种，一种突变”：

• 非洲/非洲混血人群：内含子突变rs3115534G绝对主导，非洲帕金森病患者GBA1携带率高达53.1%；该变异在欧美基因数据库中几乎无记录，是非洲人群特有风险位点；

• 德系犹太人：p.N409S为头号突变，16.8%的帕金森病患者携带GBA1变异；

• 欧洲、芬兰、中亚人群：p.E365K、p.T408M是最常见突变；

• 东亚人群：突变谱极度繁杂，共计检出40余种不同变异，p.L483P占比显著高于其他人种；

• 南亚人群：独有高频致病风险突变p.L483R。

临床关键提示：所有种族中，携带GBA1风险突变的帕金森病患者，发病年龄均比散发性患者提前3~8岁，是预判早发帕金森病的重要基因标志物，不过不同族群的早发年龄差值存在明显个体差异。

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LRRK2：欧美中东靠G2019S，东亚是完全独立的突变体系

LRRK2激酶抑制剂是现阶段临床试验最热门赛道，该基因突变的种族分化程度远超GBA1，堪称“东西半球两套发病剧本”：

• 德系犹太人、中东、欧洲、拉美人群：p.G2019S致病变异占绝对主流；其中德系犹太帕金森病患者携带率10.7%，为全球LRRK2致病突变最高发人群；

• 东亚人群：几乎不存在p.G2019S，两大特有风险突变p.R1628P、p.G2385R合计覆盖12.6%的东亚帕金森病患者，同时存在东亚特有致病变异p.R1067Q；

• 非洲人群：既往学界普遍认为LRRK2突变在非洲裔中极其罕见，本次研究首次检出非洲人群LRRK2致病突变携带者，填补了该人群遗传研究空白。

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PRKN隐性突变：亚洲、中东青年早发帕金森病的“隐形元凶”

PRKN是常染色体隐性早发型帕金森病核心基因，常伴随基因大片段缺失、重复，本次研究总结出清晰人群规律：

1.德系犹太人群几乎未检出双等位PRKN致病变异；

2.中东人群PRKN双等位突变携带率最高（1.3%），东亚、南亚、中亚紧随其后；

3.大量仅携带单条PRKN致病变异的杂合子，其中41.7%患者发病年龄≤50岁，提示单杂合突变可能协同其他基因、环境因素提前诱发疾病。

临床提醒：接诊青年型帕金森病患者，不能只筛查LRRK2、GBA1单点突变，必须同步完善PRKN拷贝数变异检测。

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小众致病基因：人群富集特征一目了然

SNCA基因倍增、VPS35、PINK1突变整体全人群罕见，但同样存在明确种族偏好：东亚PINK1突变患者几乎全部携带p.L347P；VPS35突变在亚洲人群检出率高于欧洲；RAB32致病变异仅在欧洲、中东人群中检出。

直击临床三大痛点：现有基因检测、新药试验，对非欧美患者并不公平

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基因解读标准“欧美中心化”，亚裔、非洲裔易漏诊、误判

ClinVar等全球权威变异数据库中，超70%变异致病性证据均来自欧洲人群。大量东亚特有LRRK2、GBA1突变，在系统内被标注为“意义未明变异（VUS）”。并非这类突变无致病风险，而是缺少对应亚裔人群对照数据支撑。

举个真实临床场景：40岁东亚早发帕金森病患者检出LRRK2 p.G2385R，按照旧版欧美参考标准仅判定为可疑风险；但本研究证实该突变在东亚人群中明确和帕金森病发病强相关，若仅依靠白人数据库解读，极易错过精准靶向治疗机会。

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靶向新药临床试验，全球站点分布严重失衡

论文配套全球临床试验地图清晰显示：目前针对GBA1、LRRK2突变携带者的临床研究中心，绝大多数集中在欧洲、北美，非洲、东南亚、南亚几乎无试验站点。

由此衍生两大现实医疗不公：①新药疗效、安全性数据仅代表欧美人群，无法确认东亚、非洲患者用药后的药效、不良反应是否存在差异；②非欧美患者几乎没有机会参与前沿精准治疗临床试验，基因靶向疗法沦为发达国家人群专属医疗福利。

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遗传咨询不能照搬欧美经验，家族史参考价值分人种

不同种族致病突变携带率差异巨大，家族史比例天差地别：德系犹太帕金森病患者24.7%存在帕金森病家族史，中亚人群仅8.4%；隐性基因高发的东亚、中东青年帕金森病，家族史往往不典型，极易被误判为散发性疾病，遗漏家系基因筛查。

落地临床：给神经科医生的4条实操诊疗建议

结合本次近10万人多祖先遗传大数据，整理可直接用于日常门诊、遗传咨询的实用规范：

➤1.按人种定制基因筛查套餐：欧美患者优先筛查LRRK2 p.G2019S、GBA1 p.N409S/E365K；东亚患者重点覆盖LRRK2 p.R1628P/G2385R、完整GBA1突变谱、PRKN/PINK1；非洲人群优先检测GBA1 rs3115534-G。

➤2.50岁以下早发性帕金森病，常规加做基因拷贝数变异检测：东亚、中东青年患者，除单点测序外，必须完善PRKN、SNCA大片段缺失/重复检测。

➤3.解读意义未明变异（VUS）需结合患者种族背景综合判断：亚裔人群特有突变不要直接判定无临床意义，可参考GP2多人群数据库重新评估致病风险。

➤4.分层开展遗传咨询，差异化告知风险：接诊德系犹太人，重点告知LRRK2、GBA1高携带风险；面对亚裔患者，侧重讲解隐性基因、东亚特有LRRK2突变的家系筛查必要性。

参考文献：

[1]Lange L, Fang Z, Makarious M et al.Parkinson's disease genetics across diverse ancestries: an observational genetic study of causal and risk variants with translational implications.The Lancet Neurology, 25, 741-754

责任编辑：老豆芽

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