多肽药物的下一场革命，开始了

氨基观察-创新药组原创出品

作者 | 沙晓威

多肽药物的下一场革命已经到来

GLP-1的爆发，让多肽药物彻底迎来了百亿美元市场的黄金时代。

从司美格鲁肽到替尔泊肽，GLP-1不断拉高多肽药物的价值天花板，让市场看到了多肽药物的潜力。而在商业化爆发的同时，多肽技术层面的迭代也在同步推进。

环状肽（cyclic peptide）正是这一轮技术进化的核心方向之一。相比传统线性多肽，环肽通过优化构象和药代动力学特征提高分子稳定性，使其不仅能够保持多肽对复杂靶点的高选择性识别能力，同时进一步突破成药性瓶颈。

更重要的是，环肽让多肽药物口服成为可能。

凭借结构刚性带来的酶解稳定性与膜通透性提升，环肽首次让口服大分子多肽具备了成药可能。随着强生的Icotrokinra（ICOTYDE）、默沙东Enlicitide（Lipfendra）两款药物相继获批上市，口服多肽药物正式来到商业化元年。

尽管当前口服环肽的疗效与注射剂型仍有差距，口服生物利用度也存在较大优化空间，但这并未阻挡产业资本的涌入。越来越多药企和Biotech开始加速布局，相关BD交易也持续升温。

7月14日，国内翰森制药与Avere达成合作，就其研发的口服环肽IL-23受体抑制剂HS-20118，交易金额最高可达23亿美元，是迄今为止围绕口服环肽药物达成的最大交易。

从GLP-1重塑代谢疾病治疗，到口服环肽探索下一代大分子药物形态，多肽药物正在进入竞争的新阶段。

多肽药物进阶之路

自1922年胰岛素问世以来，多肽药物已经走过了近百年发展历程。

从早期天然多肽和蛋白片段，到结构优化的环肽，再到如今探索口服化的环状大分子，多肽药物正在经历一轮持续进化。

早期多肽药物主要是天然产物或半合成产物，解决了小分子药物选择性差、蛋白药物不易穿膜的难题。相比传统小分子药物，多肽能够形成更加复杂的三维结构，因此可以通过更大的结合界面和更高的选择性识别目标蛋白。

尤其是在蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶点中，两个蛋白之间通常存在较大的结合界面，传统小分子由于尺寸和结构限制，难以实现有效干预。而多肽凭借类似天然蛋白片段的结构特征，能够更加模拟生物分子之间的相互作用，这也为传统不可成药靶点提供新的可能。

但与此同时，多肽也存在天然限制。由于分子量较大、极性较强、结构柔性较高，多肽通常难以像小分子一样自由穿过细胞膜，又极易被胃肠道中的蛋白酶快速降解，几乎无法实现口服给药。

目前绝大多数多肽药物仍依赖皮下注射或静脉输注，对于糖尿病、肥胖、自身免疫病等需要长期管理的慢性疾病，注射给药的依从性短板显著限制了药物的可及性。

环肽的出现，正是针对上述缺陷的一次结构工程优化。通过环化设计，分子构象自由度被大幅约束，既保留了多肽对复杂靶点的精准识别能力，又在酶解稳定性、膜通透性与成药性上实现了全面提升。

在此基础上，环肽还可以结合N-甲基化、非天然氨基酸引入以及构象优化等药物化学策略，进一步调整分子的极性、柔性和空间结构，在保持多肽高亲和力的同时，更接近小分子的药代动力学特征。

强生与默沙东已获批上市的两款口服环肽，恰好代表了两种主流的研发路径。

Icotrokinra突破口服难题基于Penicillamine环化策略。利用双青霉胺（Pen）替代半胱氨酸进行异体环化，构建出高疏水且空间受限的刚性环状构象。这使其在胃肠道环境中的抗降解、耐酶解稳定性较传统二硫键多肽显著提升14倍，并具备微弱的肠道跨膜能力。

Enlicitide的改造内容更为丰富。引入内酰胺桥增强环状骨架稳定性，通过N-苄基酰胺间隔结构调节分子的疏水性和溶解性，同时利用RCM复分解反应形成的交联结构固定空间构象，减少柔性变化。

从研发逻辑看，Icotrokinra开发基于Penicillamine技术，对环状多肽进行结构优化；Enlicitide 则是先通过mRNA展示技术筛选出高活性环肽骨架，再通过化学修饰提升成药性。

路径虽有不同，但二者共同验证了：通过合理的结构设计，多肽药物口服化已从理论变为现实。

商业化大幕拉开

从实验室技术验证到临床获批上市，历经多年，口服环肽终于在2026年迎来了商业化元年。

Icotrokinra与Enlicitide这两款标志性产品先后落地，分别覆盖自身免疫与心血管两大慢病领域，验证了口服环肽在不同治疗场景的价值。

其中，Icotrokinra是全球首款获批的靶向IL-23的口服药物。其选择的IL-23通路，是已被抗体药物充分验证的成熟靶点。IL-23抑制剂能够为银屑病患者、肠炎等自免疾病患者带来显著获益。但传统治疗方式需要皮下注射或静脉输注，对于需要长期维持治疗的患者来说，给药便利性始终是极大的临床痛点。

而IL-23属于典型的PPI靶点，IL-23与IL-23R结合时呈现典型的扁平且无明显深穴的PPI界面，缺乏传统小分子抑制剂容易结合的深口袋，因此小分子抑制剂难以有效抑制。

Icotrokinra则交出了一份远超其他银屑病小分子药物的临床数据。在关键III期研究中，治疗16周后，Icotrokinra达到IGA 0/1应答率64.7%，安慰剂组为8.9%；PASI 90应答率达到50%，安慰剂组为4%；在另两项后期头对头试验（Iconic-Advance 1/ 2）中，该药物更是显示出远超其他口服药的疗效。对比全球首款口服Tyk2抑制剂Sotyktu，Icotrokinra治疗后皮肤清除效果更优。结果显示，接受Icotrokinra治疗的患者有55%、57%达到PASI 90标准，而接受Sotyktu治疗的患者分别有30%、34%达到该标准。

商业化层面，Icotrokinra开局表现亮眼。强生在2026年第二季度财报披露，Icotyde上市后已开出超1.8万张处方，覆盖1.1万名患者。目前该药物还在推进炎症性肠病、银屑病关节炎等适应症拓展，公司预计其全适应症年销售额峰值将突破50亿美元，华尔街分析师更是看到100亿美元的峰值。

Enlicitide则打开了口服环肽治疗心血管疾病的商业化大门。

PCSK9是心血管领域最成熟的降脂靶点之一。此前，PCSK9抗体依洛尤单抗和阿利西尤单抗已经证明，通过阻断PCSK9能够显著降低LDL-C水平并改善高风险患者的心血管结局。

对于需要长期降脂管理的患者来说，口服方案在依从性明显更具优势，Enlicitide也是基于这一需求设计。

在III期研究中，24周时Enlicitide治疗组LDL-C较安慰剂分别下降56%和59%。在高LDL-C及ASCVD风险患者中，Enlicitide治疗6个月后LDL-C降幅达到59.7%，覆盖更广泛的高胆固醇人群。在针对杂合子型家族性高胆固醇血症患者的研究中，Enlicitide治疗组LDL-C较安慰剂组降幅达到59.4%，且不良事件与安慰剂组相当。

整体疗效上，Enlicitide与既往注射型PCSK9抑制剂疗效接近。如果未来Enlicitide进一步证明长期心血管获益，其商业价值有望进一步提升，并对现有PCSK9抗体市场形成竞争。

当然，这两款产品的获批，并不代表口服环肽技术已经完全成熟。

目前这两款药物的口服生物利用度处于较低水平。Icotrokinra在动物模型中口服生物利用度仅为0.1~0.3%，但通过达到pM级别甚至更高水平的结合能力，即使只有少量药物进入体循环，也能够产生足够强的药理作用。

此外，口服也并不意味着完全摆脱给药限制。部分口服环肽药物仍需严格空腹服用，服药后一定时间内禁止进食，以避免食物影响药物吸收与暴露量。

但不可否认的是，对于需要长期乃至终身用药的慢病患者来说，从注射到口服本就是一次治疗体验的重要升级。两款产品的成功上市及强生的初步商业化表现，也为整个赛道注入了充足的信心。

资源争夺早已开始

兼具抗体级别的靶点选择性、小分子的口服便利性，同时能覆盖传统小分子难以成药的PPI靶点，口服环肽被视为下一代慢病治疗的颠覆性技术。

而其想象空间远不止慢病领域，在肿瘤等抗体与小分子均存在短板的治疗场景，口服环肽同样具备突破潜力。

以中外制药的AUBE00为例，这是一种针对pan-KRAS的口服环肽，2026年AACR大会上公布的临床前数据显示，该药在治疗KRAS突变结直肠癌的临床前模型中，具有显著的体内抗肿瘤疗效；且与RMC-6236相比，AUBE00对KRAS野生型扩增或KRAS G13D突变的癌症表现出更强的抗肿瘤活性。其口服给药的方式和作用机制有望成为RAS靶向治疗领域的重要补充。

这也进一步说明，口服环肽的商业价值不止自免疾病领域。也正因此，掌握核心环肽研发能力的企业正成为资本市场与产业资本追逐的焦点。

Protagonist Therapeutics无疑是目前最受关注的企业之一。除了与强生合作的口服环肽Icotrokinra，其与武田合作的注射用铁调节环肽Rusfertide已获FDA上市申请受理并纳入优先审评，用于治疗成人真性红细胞增多症。公司管线中还有多款口服环肽候选药物处于临床早期与临床前阶段。受管线进展催化，过去一年Protagonist的股价涨幅高达164%。

国内企业同样在环肽领域快速布局。其中，翰森制药的HS-20118是国产首个进入临床后期的IL-23R口服环肽，其全球II期临床正在推进。7月14日，翰森制药与Avere就HS-20118达成合作。根据协议，交易金额最高可达23亿美元，是迄今为止围绕口服环肽药物达成的最大交易。

这笔交易不仅体现了跨国药企对中国创新资产的认可，也反映出市场对口服环肽技术平台价值的重估。

跨国药企早已通过收购、合作等方式提前卡位。强生、默沙东、诺华、阿斯利康等MNC均已在口服环肽赛道完成布局，围绕核心资产与技术平台的BD交易持续升温。

值得一提的是，AI技术正在成为口服环肽研发的核心加速器。AI可高效完成靶点预测、分子设计与成药性优化，大幅缩短环肽分子的筛选与优化周期，降低研发成本。

AI环肽平台也成为BD交易的重要方向。诺华与Unnatural Products（UNP）的合作正是典型代表。UNP 的平台融合了AI引导的分子设计、大规模并行合成与高通量生物筛选，可快速生成高亲和力、高选择性的大环分子，适配口服与注射等多种给药方式。

除此之外，默克、BridgeBio和Argenx等领先生物技术公司均与UNP建立了合作关系，借助AI技术抢滩环肽赛道。

正如前文所说，GLP-1重新定义了多肽药物的商业价值，而口服环肽正在将多肽赛道的价值天花板进一步抬升。随着AI技术的深度赋能，口服环肽的研发迭代还将持续加速，其商业化兑现的窗口期已经全面到来。