“隐瞒”失败病例？巴斯德狂犬疫苗试验事故还原｜商周专栏

狂犬病疫苗的巴斯德画像（图源：维基百科）

图像作者：阿尔伯特·埃德费尔特

撰文｜商周‍

01 让巴斯德声誉达到巅峰的狂犬病疫苗

1885年7月6日，星期一，法国科学家路易·巴斯德的实验室来了三名陌生访客：一位神情焦急的母亲、她九岁的儿子约瑟夫·迈斯特，以及一位名叫西奥多·冯内的先生，三人来自法国东部的阿尔萨斯。

两天前，小男孩迈斯特的父亲让他去附近小镇的一家啤酒厂取液体酵母。走在小镇街上的时候，迈斯特受到一条疯狗的攻击，手部和脚上多处被咬伤。狗的主人西奥多·冯内先生试图控制疯狗时，衣服也被狗咬破了。

因为知道被疯狗咬伤后可能会得狂犬病，而且一旦患病便无药可治，在当地人的建议下，三人一起来到巴黎，寻求正在研发狂犬病疫苗的巴斯德的帮助。

在检查了冯内的情况后，巴斯德向他保证不会有事，因为里面的衬衣依然完好无损，皮肤上也没有任何伤口，因此让他放心回家。

和狗的主人冯内相比，小男孩迈斯特就不幸得多，全身有十四道伤口，连走路都变得困难。巴斯德觉得自己应该为这个小男孩做点什么。他正在研发的狂犬病疫苗还处于动物实验阶段，初步试验结果显示，疫苗本身是安全的，而且有效性也不错。但巴斯德自己不是医生，没有资格为人接种疫苗。

巴斯德把迈斯特母子俩安排在洛林学院住宿，然后去找了阿尔弗雷德·维尔皮安和雅克·格兰彻两位医生寻求帮助。两位医生仔细检查了小男孩，一致认为应该为他接种疫苗。

理由有两点：一是巴斯德在动物身上的试验已经取得足够有说服力的结果，让人有理由推测疫苗能够在人身上发挥作用；二是对小男孩来说，已经没有其他办法，传统的烙铁烫烧法需要在咬伤后马上使用才可能有效，现在为时已晚。

于是，他们决定当天开始接种疫苗。7月16日，第12次也是最后一次接种完成。小男孩迈斯特于7月27日健康地从巴黎返回家乡，后来也没有发病。

巴斯德在给朋友的信中，对这次疫苗接种作了一个深情的总结：

“也许本世纪最伟大的医学成就之一即将发生；没看过会后悔的！”

巴斯德为小男孩迈斯特进行的疫苗接种试验，让人想起前一个世纪英国医生詹纳于1796年5月14日为小男孩菲普斯接种天花疫苗的故事。巴斯德的狂犬病疫苗，也是继天花疫苗之后第二种在人身上使用的疫苗。与詹纳直接取自自然界的天花疫苗不同，巴斯德的狂犬病疫苗是在实验室中制备出来的。

第一支来自实验室的人体疫苗成功接种，无疑是人类医学史上的一个里程碑。

1885年，巴斯德将这个接种病例写成论文，发表在法国科学院官方杂志《科学通报》[1]。因为论文的发表和报纸的报道，前来巴斯德实验室接受疫苗接种的不仅有法国人，也不仅有欧洲人，还有横渡大西洋而来的美国患者。

截至一年多后的1886年10月，共有1726名被疯狗咬伤的人在巴斯德的实验室接种，其中有10人因为接种无效而死亡，失败率大约为0.6%。

对于被疯狗咬伤但没有接种的情况，巴黎卫生部门也开展了一项涉及数百人的调查，结果显示，因此患上狂犬病并死亡的比例高达16%。

也就是说，狂犬病疫苗接种将被疯狗咬伤后患狂犬病的比例从16%降低到了0.6%。

因为狂犬病疫苗的巨大成功，法国科学院于1886年任命了一个委员会，负责募集资金在巴黎建立“巴斯德研究所”。这个研究所最初的使命，是预防疯狗咬伤后狂犬病的发生。

一百多年后，巴斯德研究所在世界各地建立了三十多家分支机构，巴斯德的名字也成为法国的一张国家名片。

02 “因祸得福”的副作用

由于仍然存在大约0.6%的无效接种，巴斯德继续优化狂犬病疫苗的接种方案，希望进一步提高接种的有效性。

这一优化方案包括两个方面：一是减少所接种兔脊髓的干燥天数，二是增加接种次数以提高接种效果。其中的原理也很明确，就是稍微增加疫苗的毒性，并提高接种次数，让身体产生更好的免疫反应。

这一改进确实显著提高了疫苗接种的有效性，接种无效比例进一步降低到了0.29%。

但与此同时，这种优化后的狂犬病疫苗出现了一个意外的副作用：极少数被接种者出现了类似脑脊髓炎的症状，包括瘫痪和死亡[2]。

无疑，这就是接种所导致的医疗事故。

对于这些因接种本身导致死亡的病例，巴斯德没有隐瞒，而是做出了解释：将其归因于优化后的疫苗中病毒毒性提高所带来的副作用。因为疫苗优化而得以挽救的人数大大高于接种事故中的死亡人数，所以这种优化版的狂犬病疫苗依然继续使用。

可能部分因为巴斯德的威望，也部分因为那种接种事故发生得极少，这种疫苗接种后的脑脊髓炎慢慢被学术界淡忘了。

四十多年后，来自美国洛克菲勒研究所的托马斯·瑞瓦斯旧事重提，他认为疫苗接种后脑脊髓炎的发生并不是因为病毒的副作用，而是因为反复接种兔子脊髓的结果。为了验证自己的假设，瑞瓦斯用健康的兔子的大脑组织反复去免疫猴子，结果其中有些猴子如期出现了脑脊髓炎的症状[3]。

这一发现不仅验证了瑞瓦斯的假设，也是实验自身免疫病领域里程碑式的研究。但作为这一研究执行人，瑞瓦斯自己却并未意识到这一发现和自身免疫病的关联，更没有想到这可以作为研究自身免疫病的动物模型。其中的原因除了当时普遍对自身免疫病缺乏认知外，还有一点就是利用这种方法在猴子身上诱导脑脊髓炎太麻烦，需要十几次甚至几十次反复接种兔子的大脑组织。

原因很简单，因为没有佐剂，单靠兔子大脑这一抗原的刺激很难产生强的免疫反应， 这也是巴斯德的狂犬病疫苗在反复多次接种后才会产生脑脊髓炎副作用的理由。

1942年弗氏佐剂被发明了出来 [4]。作为一种高效的免疫刺激剂，它大大加快了实验自身免疫学的进程，让疾病症状在一两次免疫后出现成为可能。1947年，美国科学家卡巴特等人用兔子的大脑作为抗原去免疫猴子，在弗氏佐剂帮助下经过三次免疫后，猴子如期出现了脑脊髓炎的症状 [5] 。

这就是自身免疫病领域第一个动物模型：实验性自身免疫性脑脊髓炎。它也是迄今应用最广泛的自身免疫病动物模型，在过去近百年的诸多免疫学发现中发挥了重要作用。

虽然巴斯德本人并未在其中发挥作用，但这种没有被隐瞒的副作用，以及后来学者求真的态度，最终使科学研究因祸得福。

03

巴斯德“隐瞒”的两个接种失败病例

1895年9月28日，巴斯德在巴黎郊外的埃唐小镇去世，法国为他举行了隆重的国葬。

一生致力于以科学服务于人类的巴斯德，给这个世界留下了太多遗产。其中，巴氏消毒法和减毒疫苗依然与我们的生活紧密相连。而他一锤定音地推翻自然发生学说、创建生源论，则成为生命科学史上一座永远屹立的丰碑。

因为在基础研究和应用研究领域都取得了杰出的成绩，巴斯德在科学界和公众中都赢得了巨大的声誉。对于世人来说，巴斯德一直是追求真理的无私探索者，他致力于运用科学造福人类，甚至被称颂为“进入科学王国的最完美无缺的人”。

但在1995年，一本名为《路易·巴斯德的隐秘科学》的书，却让事情发生了突然的变化。

这件事的起因，是巴斯德实验记录本的公开。在巴斯德离世前，他将自己的实验记录本交给家人保管，并叮嘱不要向任何人透露其中的内容。巴斯德的家人也遵从了他的遗愿，一直秘密保存着这些文件。

1964年，路易斯·巴斯德·瓦莱里-拉多，这位巴斯德唯一的男性后代，已经78岁，他决定将这些笔记本捐赠给法国国家图书馆。在瓦莱里-拉多于1971年去世前，这些实验记录本的查阅一直受到严格限制。直到1985年，也就是瓦莱里-拉多去世14年后，这些文件开始向公众开放。

美国普林斯顿大学历史学教授杰拉尔德·盖森仔细查看了巴斯德的实验记录本，并将其与巴斯德发表的相关学术论文进行对照，发现其中存在不少差异。

作为一名历史学家，盖森认为公众有权了解其中的真相，于是在1995年出版了研究巴斯德的专著——《路易·巴斯德的隐密科学》[6]。

在这本书里，盖森几乎对巴斯德的每一项重要发现都给予了相应的质疑，或者挑出了其中的瑕疵，甚至有时还不惜加上自己的一些猜测。比如让巴斯德一举成名的酒石酸晶体的研究，盖森就指出，根据巴斯德的试验记录，右旋酒石酸盐和左旋酒石酸盐对偏振光的影响并不是巴斯德声称的那样方向完全相反但角度一致。再比如，关于巴斯德与普歇关于自然发生学说的论战，盖森认为巴斯德没有直接重复普歇的甘草浸渍液的实验，所以这不是正统的科学论战策略。至于让巴斯德扬名天下的炭疽病疫苗和狂犬病疫苗实验，则更是盖森批评的重中之重。

当时正值巴斯德逝世一百周年，《路易·巴斯德的隐秘科学》一经出版便引起轰动，成为当时的畅销书。但这部改变了巴斯德形象的著作，也引起一些专业人士的不满。英国分子生物学家、1962年诺贝尔化学奖得主马克斯·佩鲁茨就是其中之一。

1995年12月，佩鲁茨在《纽约书评》杂志上发表了一篇文章，逐条驳斥盖森在书中对巴斯德提出的质疑。在佩鲁茨看来，盖森只是从巴斯德的笔记本中挖掘出所谓“不当行为”的片段，然后过度夸大这些内容，而这些证据经不起科学检验。而其中很多的质疑，其实恰恰就是盖森是个外行的表现。

但有一点，却是佩鲁茨没有回应的，这就是巴斯德对两个狂犬病疫苗接种失败病例的“隐瞒”。

盖森通过阅读巴斯德的实验记录发现，小男孩迈斯特并不是接受狂犬病疫苗接种的第一人。因为在此之前，巴斯德的实验室已经为两个人接种了狂犬病疫苗，分别是61岁的吉拉德先生和11岁的小女孩朱莉·波洪。与小男孩迈斯特不同的是，这两人不仅被疯狗咬伤，而且已经出现了狂犬病症状。至于这两例接种的效果，小女孩在接种一天后死亡，吉拉德先生则没有详细的随访记录。

盖森也承认，狂犬病一旦发作就意味着死亡，因此为这两人接种狂犬病疫苗并不违反伦理道德，接种失败也不意味着疫苗无效，但巴斯德隐瞒这两个失败的病例依然是不诚实的表现。

实际上，从巴斯德和家人以及朋友的通讯来看，他应该并非有意隐瞒这两个病例。因为在他看来，狂犬病疫苗需要在病人被疯狗咬伤之后、出现狂犬病症状之前接种。而这两个病例是出现了狂犬病症状之才做的接种，所以不应该纳入疫苗接种的范畴。

其实，这样无意的“隐瞒”也没有必要。巴斯德完全可以如实地将其写入论文，因为这两个失败的接种案例依然提供了有价值的信息：狂犬病疫苗在疾病已经发作后接种并不能发挥作用。

佩鲁茨的书评发表几个月后，盖森同样在《纽约书评》杂志上进行了回应，双方围绕这一问题展开了持续一年多的论战。期间也有其他学者参与其中，最终没有任何一方认输。

然而，在这场没有分出胜负的论战中，双方对于巴斯德的评价，实际上在不同的表述中达成了一定程度的一致：巴斯德是一个并不完美的科学巨人。

的确，没有科学家是完美的，但科学却会在真诚的探索和纠错中走向完美。

参考文献：

[1] Pasteur L. Méthode pour prévenir la rage après morsure. Comptes rendus de l'Académie des sciences . 1885; 101:765-772.

[2] Baxter AG. The original application of experimental autoimmune encephalomyelitis. Nat Rev Immunol 2007;7:904–12.

[3] Rivers TM, Sprunt DH, Berry GP. Observations on attempts to produce acute disseminated encephalomyelitis in monkeys. J Exp Med 1933;58:39–53.

[4] Freund J, McDermott K. Sensitisation to horse serum by means of adjuvants. Proc Soc Exp Biol 1942; (49): 548-53.

[5] The rapid production of acute disseminated encephalomyelitis in rhesus monkeys by injection of heterologous and homologous brain tissue with adjuvants. J Exp Med 1947; 85(1): 117-30

[6] Geison GL. The private science of Louis Pasteur. Princeton University Press, 1995.