提出“AI虚拟细胞”的团队，现在要虚拟整块组织了

2024 年 12 月，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的夏洛特·邦纳（Charlotte Bunne）团队联合斯坦福大学、谷歌研究院、哈佛大学等机构在《细胞》（Cell）发文，首次系统阐述“AI 虚拟细胞”（AIVC）这一全新研究范式：用基础模型学习跨尺度、跨模态的生物数据，构建一个能预测健康和疾病状态下细胞行为的通用表征。

一年多过去，AIVC 方向涌现出数种面向单细胞组学和基因组序列的基础模型，覆盖细胞类型识别、扰动响应预测、基因功能推断等任务。但进入更大尺度，虚拟组织（Virtual Tissues）层面的工作仍然稀少。

原因在于，空间蛋白质组学本应是组织模型最理想的数据模态之一，而由于抗体面板、成像平台和实验协议高度异质，领域长期处于各自为战的孤岛状态，通用表征迟迟没有出现。

为解决这一问题，近日，邦纳团队正式推出 VirTues 基础模型，这是一种计算化、空间分辨的组织状态表征。在虚拟空间里，该模型第一次实现了对真实组织信息的跨队列累积、比较、查询和不同任务间的复用。相关研究已于 8 月 5 日发表在《自然》（Nature）。

孤岛困局与三层解法

以成像质谱流式（IMC）为代表的空间蛋白质组学技术，由伯恩德·博登米勒（Bernd Bodenmiller）团队于 2014 年提出，核心思路是用金属同位素标记抗体，配合激光烧蚀和飞行时间质谱，在组织切片上同时测量数十种蛋白，同时保留亚细胞级空间分辨率。此后，共检测（CODEX）、Orion、多重离子束成像（MIBI）等平台相继问世，推动肿瘤微环境研究进入更加精准可控的新阶段。

然而，这种高度灵活的技术，也让组学数据队列变得更加分散：研究者可以自由选择抗体面板和不同的标志物组合，不同平台的动态范围和噪声都存在差别。这就导致为单一队列开发的分析工具，换到另一个数据集上往往会失灵，难以形成稳定的知识迁移和可复用的生物标志物。

面对这些限制，VirTues 给出的解法有三。其一是标记物的语义化编码。传统视觉基础模型要求固定的输入通道数，且无法处理训练时从未见过的标记物。但团队不再把每个通道当作抽象的第 N 维数据，直接通过蛋白质语言模型 ESM-2 为每个抗体的对应蛋白生成一个序列层面的“身份标识”，即使两个队列使用不同面板，模型也能理解它们在生物学上处于同一空间。

标准视觉 Transformer 架构的自注意力计算量会随空间尺寸和通道数呈平方级增长，对此，VirTues 选择把注意力拆成两条：标记物注意力只让处于同一空间位置的不同通道彼此交互，捕捉蛋白之间的相关性；空间注意力只让同一通道内不同位置的 Token 彼此交互，捕捉空间排布。这种类似视频 Transformer 中“时空分离”的思路，大大压缩了计算复杂度。

VirTues 还设计了多尺度的层级化表征：模型输出常规图像 Token，并把每个通道的图像切分成参与计算的小方块（patch，大致对应一个细胞的范围），在每个空间位置额外设置一个可学习的“汇总单元”，用来吸收该位置所有通道的信息。训练完成后，这些汇总单元可以按细胞分割掩码聚合成细胞级表征，也可以按更大范围聚合成微环境和整体组织级的表征。同一个骨干网络因此可以同时服务从亚细胞到整体样本的多种任务。

（来源：Nature）

从全栈能力到临床落地

VirTues 的训练语料是目前公开的最大规模空间蛋白质组学集合。核心数据由 15 个 IMC 队列构成，覆盖 8 个器官部位、3,102 名患者、146 种独立标记物；为验证跨技术泛化能力，又扩展到 32 个队列、四种成像平台、超 5,100 名患者和 239 种标记物。模型采用掩码自编码器（Masked Autoencoder）框架进行自监督预训练，通过独立掩码、整通道掩码、区域掩码三种由易到难的策略学习重建被隐藏的信号。

具体性能上，VirTues 在此前需要多个专用工具组合的下游任务中表现良好。例如，9 个数据集中，VirTues 的细胞分割能力在其中 8 个超过广泛使用的 Cellpose、InstanSeg、StarDist 等工具；细胞分型上，其平均表现在多数队列上超过 KRONOS、通道无关掩码自编码器（CA-MAE）等同类基础模型。

VirTues 的零样本泛化能力也值得一提，如果把某个队列排除在训练之外，模型在未见样本上的表现几乎没有下降。而在跨技术泛化层面，若将仅用 IMC 数据训练的 VirTues 迁移至从未见过的 CODEX 和 Orion 数据，其识别水平也超过同类模型。

真正让这项工作与“应用”接轨的，是在三阴性乳腺癌中的验证。作为预后最差、可用靶向手段最少的癌症亚型之一，近年来，领域尝试使用免疫检查点抑制剂（ICI）控制其进展，但反应率始终有限。

例如，KEYNOTE-522 试验的结论支持在新辅助治疗中加入 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab），而使用 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）的 NeoTRIP Michelangelo 试验则未能观察到病理完全缓解率的显著获益。

如何在开展治疗前准确预测患者的获益情况，成为临床上迫切需要解决的问题。

对此，团队以 NeoTRIP 队列的 138 名患者作为发现集，让 VirTues 在无人预设假设的前提下从治疗前活检中自动挖掘预测特征，最终提炼出两个反应签名和两个非反应签名。这套签名组合预测化学-免疫治疗反应的表现，明显优于原论文的空间预测指标，也超过了一系列临床常规基线。

更关键的是，VirTues 挖掘出的签名具有可解释性和跨队列迁移能力。这套签名被迁移到另一项独立、未参与模型训练或签名发现的三阴性乳腺癌队列中，依然能对无病生存期做出稳定的分层，一致性指数超过原论文的分层系统。

这或许表明，一个专做反应预测的模型，已经掌握了具备一定普适性的疾病生物学。

推动生物标志物发现走上高速路

VirTues 的意义远远不止于一套好用的空间蛋白质组学整合工具。它让当初的 AIVC 愿景进入组织尺度：一个模型骨干覆盖从细胞分割到临床生物标志物发现的完整链条，同时容纳异构面板和多种技术平台，并在多重成像数据上验证了可行性。

后续扩展方向已经较为清晰：结合病理切片，把分子特征的深度和病理形态的广度整合进同一模型；接着引入时序数据和生成式建模，让虚拟组织从静态快照走向动态模拟。

团队也在论文中坦承了当前的局限：模型的零样本重建表现，在与训练集蛋白关系较远的新标记物上明显下降；稀有细胞状态和罕见组织结构的覆盖仍然不充分；生存分析部分尚属回顾性验证等。因此，该模型参与临床决策前，需要与经过校正的独立队列建模和前瞻性试验对齐。

未来，VirTues 更大的潜力在于，它将改写生物标志物的发现方式：从依赖人类假设、以单个蛋白或细胞比例为核心的传统路径，走向由模型从大规模数据中自动识别复合空间程序、再系统追溯其生物学含义的快速通道。

参考内容：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10884-y

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01332-1

注：封面/首图由 AI 辅助生成