上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
过量摄入膳食果糖，是全球肥胖、代谢综合征和慢性肾病发病率迅速上升的重要因素，越来越多的临床前证据表明，过量果糖暴露会引发严重的线粒体功能障碍，而这种功能障碍是进行性代谢紊乱和肾脏组织损伤的关键上游驱动因素。
传统观点认为，果糖诱导的线粒体损伤源于细胞内果糖分解过程中产生的有害中间代谢产物，而完整未被代谢的果糖分子本身可能具有的直接致病作用则长期被忽视。目前尚不清楚游离果糖是否能够直接靶向线粒体核心复合物，从而在不依赖其代谢分解的情况下引发功能缺陷。
2026 年 8 月 17 日，南京大学生命科学学院孔令东教授、南京大学医学院方雷教授、清华大学生命科学学院杨茂君教授、南京大学化学化工学院程旭教授作为共同通讯作者，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Fructose directly remodels the translocase of the outer membrane to impair oxidative phosphorylation in podocytes 的研究论文。
该研究表明，完整未被代谢的果糖分子本身能够直接重塑肾脏足细胞的线粒体外膜转位酶（TOM），阻断细胞核编码的线粒体蛋白进入线粒体，从而损害线粒体的氧化磷酸化功能，导致线粒体功能障碍和肾小球病理损伤。
这些发现确立了一个具有范式转变意义的果糖-TOM22信号轴，作为果糖相关代谢和肾脏疾病尚未被认识的致病驱动因素，为未来的治疗干预提供了新的机制靶点。
作为膳食中的重要成分，果糖通过促进脂肪和糖原的储存参与能量代谢——这是人类和动物生存所必需的进化适应机制。实际上，在生理和病理条件下，体内均可产生内源性果糖，它会将能量代谢从线粒体氧化磷酸化转向糖酵解。而在人类进化过程中，只能通过间歇性的季节性的水果摄入提供有限的天然果糖，而对脂质沉积的代谢偏好有助于原始哺乳动物通过高效储能来应对食物短缺。
然而，现代食品加工以及高果糖玉米糖浆在软饮料、烘焙食品和加工调味品中的广泛添加，已使人类每日果糖摄入量远远超过进化适应的阈值。饮食中果糖摄入量的急剧增加已成为全球代谢疾病发病率上升的主要驱动因素之一，包括肥胖、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、慢性肾病（CKD），甚至癌症进展。北美、欧洲和东亚的大规模流行病学调查显示，过量摄入添加果糖与进行性心血管代谢及肾脏并发症之间存在正相关关系，给全球公共卫生系统带来了沉重的社会经济。众多临床前证据表明，过量果糖暴露会引发严重的线粒体功能障碍，而后者是导致进行性代谢紊乱和肾组织损伤的关键上游驱动因素。
几十年来的研究普遍认为，果糖引起的组织损伤和代谢紊乱完全归因于经典的果糖分解代谢及其有毒的下游中间代谢产物，这些物质被认为会引发线粒体缺陷和细胞功能障碍。传统观点认为，果糖导致的线粒体损伤源于这些有害的代谢副产物，而完整未被代谢的果糖可能产生的直接致病作用则长期被忽视。值得注意的是，此前尚无研究明确阐明游离果糖分子是否能独立于代谢过程发挥生物学功能，也尚未有研究发现能够直接响应果糖刺激、从而启动线粒体功能障碍和足细胞损伤的特异性线粒体感受器。这一长期存在的知识空白严重限制了我们对果糖驱动的代谢发病机制的全面理解，并阻碍了针对果糖相关疾病精准靶向治疗策略的发展。
在这项最新研究中，研究团队报道了一种独立于果糖代谢的机制：果糖通过结构重塑线粒体外膜转位酶（TOM）复合物，阻断细胞核编码的线粒体蛋白进入线粒体，并抑制线粒体核糖体生物合成及氧化磷酸化。
体外生化实验证实，果糖以非共价方式结合于TOM22，并诱导 TOM 复合物发生细微但功能上至关重要的构象变化，从而阻断线粒体核糖体亚基的跨膜转运。值得注意的是，破坏果糖与 TOM22 的结合，可有效恢复异常的核糖体转运，修复受损的氧化磷酸化功能，并改善经果糖处理的肾脏足细胞及小鼠损伤模型中的线粒体功能障碍和肾小球病理损伤。
总的来说，这项研究确立了一个创新的分子机制范式——果糖作为线粒体膜蛋白复合物的直接变构调控因子发挥作用，揭示了 TOM 结构重塑是果糖相关线粒体及代谢紊乱此前未被认识的分子触发机制。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02896-x
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
