活到110，越老越能活？最新研究：超级百岁老人养出“杀伤细胞”，灵活变招还难耗竭！

长命百岁，延年益寿，是人类心底朴素的向往。可现实是，能跨过百岁门槛者本就寥寥，活到110岁以上的超级百岁老人，更是凤毛麟角。他们甚至打破了衰老就身体变弱的规律，大多能躲过癌症、心脑血管病、痴呆等常见老年病，直至生命最后一两年才出现明显的健康衰退。他们究竟是如何扛过漫长岁月的侵蚀？

近日，日本科学家发表于《Cell》子刊的论文[1]，揭开了超级百岁老人免疫系统不为人知的一面：他们体内拥有一种适应性的免疫系统，其中一类CD4 T细胞获得了类似“杀手”的细胞毒性能力，在百岁后大量扩增，承担起歼灭潜伏病毒、衰老细胞甚至癌细胞的职责。

图注：论文题为《百岁老人体内的CD4 CTL：健康老龄化过程中适应性扩增的迹象》

敲黑板：补几个“超级百岁老人”的重点

超级百岁老人（年龄≥110岁），是学界公认的健康衰老模型。根据国际老年学研究小组发布的估算[2]，当前全球在世、经过档案核验的超级百岁老人约300-450人，这一数字可比大熊猫还少得多。过往全球多个团队针对这一群体的研究已经达成三点共识：

1.疾病逃逸：超过90%的超级百岁老人在100岁以前都没有患上肿瘤、重度心脑血管病或阿尔茨海默病，发病时间相比普通老人大幅推迟。[3]

2.表观衰老减速：通过血液甲基化时钟测算，他们的生物年龄普遍比实际年龄年轻10–20岁。[4]

3.免疫重编程：与普通衰老中常见的免疫功能下降不同，百岁老人仍能保留较好的免疫功能，并在T细胞、NK细胞等多个免疫细胞群中表现出特殊的组成和功能变化。[5]

图注：超级百岁老人的特点

作为岁月长河中极其稀缺的人群，科学家们好奇的是，超长寿者的生理机制，有什么特别之处。

线索指向了免疫系统，尤其是中流砥柱：T淋巴细胞。

百岁的免疫系统养出“杀手”细胞

通常情况下，T细胞有着相对明确的分工：辅助型T细胞（CD4）负责传递信号、协调免疫反应；细胞毒性T细胞（CD8）承担直接杀伤功能，清除被病毒感染的细胞和癌细胞。

图注：两种T细胞的特点

但其实还有一类特殊的细胞——CD4细胞毒性T细胞（CD4 CTLs）却打破了上述传统分工，它颇有点“披着羊皮的狼”的意味：虽然表达CD4，却同时表达颗粒酶、穿孔素等细胞毒性效应分子，具备直接杀伤包括肿瘤细胞在内的多种靶细胞的能力[6-9]。

而这类细胞在健康人外周血中本就十分少见，通常不足全部T细胞的5%，却在超级百岁老人体内明显富集[10]。

为了了解这种富集从何时开始出现，以及CD4 CTL随年龄增长还会发生哪些变化，研究者纳入28名受试者，包括8名70–90岁老人、10名百岁老人和10名超级百岁老人，并对其外周血T细胞进行联合分析。

图注：70-90岁(A组8人)，百岁老人(B组10人)和超级百岁老人(C组10人)生成T细胞谱检测流程

No.1

数量随年龄增加

结果发现，CD4 CTL的比例随着年龄呈上升趋势：70-90岁占比仅4%，百岁组9.6%，到了超级百岁组高达17.6%！也就是说，活到110岁的老人，原本少见的“杀伤型”CD4 T细胞，已接近全部T细胞的五分之一。

图注：CD4 CTLs具有明显年龄相关性，超级百岁老人（C组绿色）中比例最高

No.2

没出现免疫衰竭

并且！这些扩增的细胞并不是耗竭的衰老细胞，是有完整功能的效应细胞。难道真是越活越免疫了？

长期接受抗原刺激的T细胞，逐渐进入耗竭状态，表现为PD-1、TIGIT等耗竭标志物升高，杀伤能力下降。而这批超级百岁老人的CD4 CTL虽然高度分化，但多种耗竭相关基因并没有明显升高，同时高表达细胞毒性分子。

更有意思的是，这种现象并非超级百岁老人专属。在A组中，一名不到100岁的受试者，同样拥有高比例的CD4 CTL且没有明显疾病异常。所以这种扩增更可能是免疫系统随年龄增长逐步形成的一种适应状态，而非病理表现。

刚柔并济，免疫平衡

到这里派派心里有个疑影：杀伤型细胞这么多，超级百岁老人却没有出现严重的过度免疫或自身免疫病！

这就要说到CD4 CTL的另一特点：功能可塑性

研究者查明，同一个序列克隆的CD4 CTL，激活后能分化出8种细胞因子亚型，各有侧重：有的偏向Th2型免疫；有的类似滤泡辅助T细胞的功能；还有的发挥免疫抑制、调节炎症的作用。既有杀伤能力，又能调节免疫平衡，避免过度炎症损伤。

图注：激活CD4 CTL基于白介素表达分为8个亚型；IL-4、IL-13（Th2样）；主要扩增的CD4 CTL在各亚型中的分布排名

它们不是冷漠的杀伤机器，而能根据微环境调整细胞因子的分泌，在清除异常细胞的同时，维持免疫稳态，表现出较强的功能可塑性。

CD4 CTL的养成之路

这些手起刀落、兼顾平衡的“杀手”，是怎么在漫长年岁中被身体训练出来的呢？

No.1

杀伤细胞从何而来？

研究者发现，CD4 CTL的成熟是分“两步走”的转变过程：原本作为辅助T细胞，会先后丢失CD27、CD28这两个共刺激分子，最终完成向CD4细胞毒性T细胞的分化。

其中还存在一类过渡中间态的“CD27- CD28+”细胞，恰好处在辅助T细胞和细胞毒性T细胞的状态交界处，如同桥梁衔接两种细胞表型；它的细胞毒性相关基因表达水平，也介于二者之间。

图注：CD4 CTL的分化机制

此外，还有约21%的CD4 CTL会低表达CD8α分子（辅助细胞向杀伤型转变的重要表型标记），来进一步强化自身的杀伤能力。说明它们不是随机突变的T细胞，更像是CD4 T细胞在长期刺激下逐步分化形成的一种特殊状态。

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长期刺激藏在“私人订制”的克隆中

CD4-CTL的大量扩增，往往暗示细胞正持续经受抗原的反复刺激，而“TCR”就是线索。TCR是T细胞表面的抗原受体，每个克隆的T细胞都有独特的TCR序列，用于识别特定的抗原。

若T细胞克隆被反复激活，就会大量增殖，比对了28位受试者的克隆TCR序列，研究者发现在CD4 CTL中的克隆扩增非常明显。最大的单个克隆，平均可以占到整个细胞群体的33.3%；在部分个体中甚至超过一半。

图注：超百岁老人体内，单一最大克隆平均占全部CD4-CTL的33.3%

神奇的是，这些优势克隆几乎都是“私人订制”的：不同人的优势TCR序列基本不同，在其他受试者身上找不到一模一样的克隆情况。说明CD4 CTL对付的是每个人体内独有的威胁，身体自发产生的异常蛋白、刚萌芽的突变癌细胞、衰老细胞等。

接下来，科学家们把这些序列放到公共TCR数据库里比对，有了意外收获：很多序列和肿瘤患者体内的扩增T细胞序列匹配，曾经出现在肺癌、乳腺癌患者的肿瘤组织当中。

图注：TCR序列比对

不过参与研究的这些老人，并没有确诊过癌症。科学家们据此提出了一个假说：这些CD4 CTL执行的是“亚临床肿瘤监视”功能：在癌细胞萌芽阶段就将其消灭掉，这也是超长寿者的癌症发病率极低的核心原因之一。

结语

活到110岁的人，并不是时间的侥幸“逃避者”，他们同样经历衰老，也积累损伤。当免疫系统面对百年挑战时，它没有简单地失衡崩溃，而是在不断学习、调整，甚至重新塑造自己。

也许，真正的长寿并不是拥有永远年轻的身体，而是在漫长岁月里，始终具有极强的抗压和适应能力。免疫系统如此，我们的生命或许也是如此。

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