「癌症疫苗」历史性突破！AI定制的个性化mRNA疗法闯过III期临床验证

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如果说传统疫苗是在告诉免疫系统「这个病毒长什么样」，那么癌症疫苗面对的却是一个更加棘手的问题。癌细胞来自患者自己的身体，在发育中不断积累突变，其中一些会产生正常细胞没有的蛋白片段，也就是所谓的肿瘤新抗原（neoantigens）。如果免疫系统能够准确识别这些新抗原，就有可能找到并攻击携带这些特征的肿瘤细胞。

Moderna 公司与 Merck 公司正在开发的intismeran autogene（个性化癌症疫苗），此前称为 mRNA-4157/V940，遵循的正是这个思路：先读取患者肿瘤独特的突变特征，再为这个患者设计一支只针对这些突变的 mRNA 疗法。

这是首个也是唯一一个在辅助黑色素瘤环境中，证明在 RFS（无复发生存期） 和 DMFS（无远处转移生存期） 在与 KEYTRUDA（标准免疫疗法）单独使用相比具有统计学显著且临床意义上的改善的组合方案。

https://www.merck.com/news/merck-and-moderna-announce-phase-3-interpath-001-trial-of-intismeran-autogene-plus-keytruda-met-endpoints-of-recurrence-free-survival-rfs-and-distant-metastasis-free-survival-dmfs-in-patient/

个性化新抗原疗法

此次突破并非是预防性疫苗问世，它其实是尚处于研究中的一种个性化新抗原疗法（INT）。它被设计成编码最多 34 种患者特异性的肿瘤新抗原。进入人体后，这些 mRNA 编码的信息会经过细胞正常的抗原处理和呈递过程，从而诱导针对这些肿瘤特征的 T 细胞反应。

而这次 III 期试验，是邀请已经完成手术切除的 1137 名高风险 IIB–IV 期黑色素瘤患者，按 2:1 的比例分配，分别接受个性化疫苗 + Keytruda 与 Keytruda 单药，观察后续结果。

手术负责尽可能清除已经看到的肿瘤，而个性化 mRNA 疗法试图进一步训练免疫系统去识别那些可能残留下来的、带有患者特异性突变的癌细胞；Keytruda 则继续发挥 PD-1 免疫检查点抑制作用。早期临床研究就是以Keytruda 作为对照，因为它已经是高风险黑色素瘤的重要标准治疗之一。

图源：https://www.merck.com/stories/individualized-neoantigen-therapies/

预先指定的中期分析中，RFS 和 DMFS 方面均有统计学显著且临床意义显著的改善。目前两家公司尚未公布这次 III 期结果的完整风险比、绝对事件率和详细亚组数据，而是计划在之后的医学会议上公布完整结果，并与监管机构讨论提交事宜。

在此之中的AI

在 2023 年 12 月 19 日，Moderna 公司发布了一则新闻，其中关于 AI 的技术应用确保了他们在简化药物设计、优化生产进度与确保资源交付中发挥着重要作用。

相关链接：https://www.modernatx.com/en-US/media-center/all-media/blogs/advancing-fight-against-cancer

在设计端，一系列完全集成的 AI 算法从肿瘤和血液样本中提取下一代测序数据，审查其基因突变，并预测多达 34 种最有可能引发免疫反应的新抗原。该算法有潜力通过结合临床和免疫原性数据，随着时间推移学习，并有望在筛选最具临床活性的新抗原方面变得更好。

制造端，公司团队开发了 Maestro，一款端到端的数字解决方案，为 INT 临床试验项目中的每位患者提供跨职能的制造活动视图。这一整体视角使莫德纳能够紧密协调临床运营、制造、质量保证、运输物流等各项任务，并根据任何变化自动调整下游规划，确保 INT 能在每位患者的目标剂量日期前及时交付。

毕竟，每位患者的癌细胞都不同，那么问题就不仅是「能否设计一种好疫苗」。个性化疫苗需要确保高效、稳定的开发制造流程。

此前在 2026 年 6 月公布的五年随访中，KEYNOTE-942 II 期研究已经显示，intismeran autogene 联合 Keytruda 相比 Keytruda 单药，复发或死亡风险降低 49%，远处转移或死亡风险降低 59%。这一次 III 期阳性结果，把此前的 II 期信号进一步推进到更大规模的临床验证阶段。

https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-present-5-year-data-for-intismeran-autogene-in-combination-with-keytruda-pembrolizumab-in-patients-with-high-risk-stage-iii-iv-melanoma-following-complete-resection-at-the-20/

这支疫苗用了多久走到今天

Moderna 与 Merck 早在2016 年就开始围绕个性化癌症疫苗进行合作。2022 年，Merck 正式行使合作协议中的选择权，支付2.5 亿美元，与 Moderna 共同开发和商业化 mRNA-4157/V940；双方约定共同承担开发成本，并共享利润。

同年年底，KEYNOTE-942 II 期试验公布阳性结果，两家公司随后推进 III 期研究。到 2023 年，INTerpath-001 进入 III 期。

图示：默克科学家如何推动下一代癌症研究。（图源：https://www.merck.com/stories/how-merck-scientists-are-driving-next-generation-cancer-research/）

2026 年 6 月，五年随访继续显示长期获益，RFS 风险下降 49%，DMFS 风险下降 59%。再往后，就是本次受到广泛关注的最新公告。

黑色素瘤也不是这套技术目前唯一瞄准的癌症。Merck 和 Moderna 已经把 intismeran autogene 推进到多个肿瘤类型，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌和膀胱癌等，整个 INTerpath 项目已经形成多项 II 期和 III 期研究。

用科技定制未来

过去，研究者们更希望找到一种通用药物，而 INT 反其道而行之。它先读取每个患者的突变，再设计专属于这个患者的治疗。在这个过程中，测序告诉我们肿瘤发生了什么变化，AI 和算法帮助从海量候选中寻找最值得关注的新抗原，mRNA 则把这些信息变成可以被细胞读取的分子。

不过，这还远没有意味着「癌症疫苗时代已经到来」，更不意味着所有癌症都可以用同一种方式治疗。但至少大规模临床已经体现了这个方法的价值。先取特例，再找规律，最后走向泛用。这不也是 AI 最擅长的技能之一么。