根据ICH Q3C指导原则及2025年版《中国药典》，如何进行化学药物中残留溶剂的风险评估和控制？

近日

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更新了化学仿制药共性问题

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问：

根据ICH Q3C指导原则及2025年版《中国药典》，如何进行化学药物中残留溶剂的风险评估和控制？

一、原料药中残留溶剂的风险评估和控制

（一）1类溶剂

原料药生产中不应使用该类溶剂。仅在某些特殊情况下，如为生产有显著治疗优势的药物而无法找到替代溶剂时，需经合理评估并提供充分的依据后方可使用。 生产工艺所涉及的1类溶剂无论是何种来源均应进行研究并控制。其中，用作合成物料或反应溶剂的1类溶剂，及副反应生成的1类溶剂应根据其在生产工艺的相关步骤，在合适的起始原料、中间体或原料药成品质量标准中进行控制，若在原料药生产工艺最后一步（最后一道涉及溶剂的工艺步骤，不区分其所属单元操作类型，如化学反应步骤或纯化步骤，下同）中使用或生成，应定入原料药注册标准。 来源于其他溶剂的1类溶剂，若在来源溶剂内控标准中已进行控制且其限度不高于ICH Q3C规定的浓度限度，或虽内控限度较高但在相关起始原料、中间体或原料药成品中经验证的方法检测其残留量未超过ICH Q3C规定浓度限度的30%时，可不定入质量标准，对后一种情形应提供连续6个中试规模批次或连续3个商业化规模批次的检测结果作为支持性依据。其他情况下，应对来源溶剂可能引入的1类溶剂进行合理控制。 1类溶剂的控制限度应与ICH Q3C中规定的浓度限度保持一致，且在相关制剂的实际日给药量（为原料药和辅料总用量，下同）大于10g的情况下，需根据实际给药量计算后进一步收严。

（二）2类溶剂

应对生产工艺中所涉及的全部2类溶剂进行研究，为制定合理可行的控制策略提供支持。 通常应根据2类溶剂在生产工艺中的相关步骤，在合适的起始原料、中间体或原料药成品质量标准中进行控制。在原料药生产工艺最后一步中使用或副反应生成的2类溶剂，应定入注册标准。在原料药生产工艺最后一步之前使用或生成的2类溶剂，若已在相应起始原料、中间体或原料药成品中经验证的方法证明该溶剂的残留量不高于ICH Q3C方法一规定浓度限度的10%，可不定入质量标准控制，应提供连续6个中试规模批次或连续3个商业化规模批次的检测结果作为支持性依据。其他情况下，应对可能残留的2类溶剂进行合理控制。 2类溶剂的控制限度可参照ICH Q3C采用以下两种方法制定。方法一：按照制剂的日给药量为10g，通过每日允许暴露量（PDE）和日给药量计算限度，但如相关制剂的实际最大日给药量超过10g，则应按照方法二根据实际给药量计算后进一步收严。方法二：若相关制剂的实际最大日给药量不超过10g，可根据制剂实际给药量计算限度，但只有在证明已尽力降低溶剂残留量至实际可达到的最低水平的前提下，方可采用该方法。一般情况下，建议在原料药中采用方法一确定2类溶剂的限度。

（三）3类溶剂

应结合3类溶剂的引入步骤评估和制定相应的控制策略。原料药生产工艺最后一步使用或副反应生成的3类溶剂，应定入注册标准。由工艺路线上游步骤引入的3类溶剂，可参考2类溶剂的要求结合风险评估采用适当放宽的控制策略。 考虑原料药生产工艺中仅使用3类溶剂的情况较少，建议采用专属性的方法（如，气相色谱法等）进行研究。仅有3类溶剂存在（即原料药生产工艺最后一步仅涉及3类溶剂，同时之前步骤中使用或产生的其他类溶剂可证明被稳健地去除），且分析方法经合理验证时，方可使用非专属性的方法（如，干燥失重）进行研究和控制。 3类溶剂建议的控制限度为0.5%，如设定更高的限度，应提供充分的理由。若预期制剂的最大日给药量超过10g，或溶剂较高残留水平可能影响产品的关键质量属性或稳定性时，则建议根据相关情况相应收严限度。

（四）没有足够毒理学数据的溶剂

这类溶剂尚无确定的PDE值，考虑一般毒理学文献实验设计及结果的适用性难以评估，因此不建议申请人引用文献数据自行计算PDE值。该类溶剂控制策略及限度的拟定建议参考ICH Q3A或Q3B中所述的杂质控制原则，对于含警示结构的溶剂还应当符合ICH M7的相关原则。

（五）上市后变更研究

若变更对残留溶剂的控制存在影响，除获批时已定入质量标准中的溶剂外，对于新增溶剂或变更前已研究但未定入标准控制的溶剂，申请人也需结合变更实际增加相应控制或重新评估控制策略的合理性。

二、制剂中残留溶剂的风险评估和控制

对于原辅料引入的有机溶剂，在原辅料中的残留溶剂控制策略已符合ICH Q3C及本共性问题规定的前提下，无需考虑在制剂中进一步控制，反之则应对制剂进行检测，以确定制剂工艺能否将有关溶剂的残留降至可接受水平，并根据检测结果进一步确定控制策略。 若制剂生产工艺中使用了有机溶剂，应在CTD申报资料的3.2.P.2部分详细说明使用溶剂的原因和溶剂种类的确定依据，但不应使用1类溶剂。制剂生产工艺中使用的有机溶剂均应定入制剂注册标准。当仅使用3类溶剂时，如果分析方法得到合理验证，可使用非专属性的方法（如，干燥失重）进行研究和控制，并接受其控制限度为0.5%。如果3类溶剂的残留量无法降低到0.5%以下，或在生产工艺中同时使用了2类溶剂，则应采用专属性的分析方法（如，气相色谱法）。各残留溶剂的控制限度应当符合ICH Q3C的规定，若制剂的最大日给药量超过10g，也应根据实际给药量计算后收严限度，其他限度制定原则可参考本共性问题的原料药部分执行，并应遵循ICH Q3C的基本原则。 本共性问题所涉及的残留溶剂风险评估和控制的技术要求，如ICH Q3C后续新增或修订相关内容，应以指导原则更新的内容为准。

来源：国家药监局药品审评中心

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